Réponse du cerveau sain, des cellules souches neuronales et du glioblastome à une nouvelle technique de radiothérapie Flash

par Pierre-Gabriel Montay gruel

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Marie-Catherine Vozenin brotons, Vincent Favaudon et de Jean-Henri Bourhis.

Thèses en préparation à Paris Saclay en cotutelle avec l'Université de Lausanne , dans le cadre de École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé (Villejuif, Val-de-Marne) , en partenariat avec Université Paris-Sud (établissement opérateur d'inscription) .


  • Résumé

    De nos jours, plus de 50% des patients porteurs de tumeur bénéficient d'un traitement de radiothérapie. Malgré de récentes avancées technologiques augmentant de la précision des traitements, la radiothérapie encéphalique induit toujours des effets secondaires invalidants et irréversibles. Ce constat justifie le développement de nouvelles techniques de radiothérapie. Des études précliniques réalisées sur l'irradiation FLASH ont montré la possibilité de maintenir un effet anti-tumoral tout en réduisant drastiquement les effets secondaires sur le tissu sain. Cet effet a été appelé « l'effet FLASH ». Cette technologie consistant à délivrer des doses à des débits supérieurs à 40 Gy/s a généré un intérêt important pour l'augmentation de l'index thérapeutique de la radiothérapie. Ce travail de thèse vise à étudier l'effet anti-tumoral de l'irradiation FLASH sur des modèles précliniques de glioblastome, tout en évaluant ses effets sur le tissu cérébral sain. Des modèles murins de glioblastome sous-cutané, orthotopique et transgénique ont été développés et irradiés grâce à un prototype d'accélérateur linéaire d'électrons délivrant une irradiation FLASH ou conventionnelle. De plus, des modèles murins d'irradiation encéphalique ont été mis au point afin d'investiguer les effets cellulaires et les altérations fonctionnelles induites par l'irradiation FLASH. La division cellulaire et la structure neuronale dans l'hippocampe ont été évaluées, ainsi que des aspects plus physiopathologiques comme la neuroinflammation ou l'astrogliose. Un panel de tests cognitifs a également été utilisé afin d'étudier les altérations cognitives induites par l'irradiation encéphalique. Enfin, les évènements physico-chimiques engendrés par l'irradiation FLASH et plus particulièrement le rôle de la consommation de dioxygène lors de l'irradiation, ont été analysés afin d'élucider les mécanismes qui supportent l'effet FLASH. Dans tous les modèles étudiés, l'irradiation FLASH a présenté un effet anti-tumoral au minimum similaire à celui de l'irradiation conventionnelle. Les modèles d'irradiation encéphalique ont montré une innocuité de l'irradiation FLASH sur le tissu cérébral sain, avec une absence de déficits cognitifs pour des débits de dose supérieurs à 100 Gy/s, couplée à une absence d'altération de la division cellulaire et de la structure neuronale dans l'hippocampe, une absence de neuroinflammation et d'astrogliose. De plus, des résultats similaires ont été observés avec l'utilisation de rayons X délivrés à ultra-haut débit par un rayonnement synchrotron. Sur le plan mécanistique, la réversion des effets protecteurs de l'irradiation FLASH par l'induction d'une hyperoxie, l'absence d'effet de l'anoxie sur l'effet anti-tumoral et la production de moins de radicaux libres souligne le rôle primaire du dioxygène dans l'effet FLASH. L'ensemble de ces résultats illustre la possibilité d'augmenter l'index thérapeutique de la radiothérapie en utilisant l'irradiation FLASH. En effet, cette nouvelle technologie permet de préserver le tissu sain contre les toxicités radio-induites lorsque l'irradiation est délivrée à des débits supérieurs à 100 Gy/s, tout en gardant un effet anti-tumoral équivalent à l'irradiation conventionnelle. D'après ces résultats précliniques et un transfert clinique dans un futur proche, l'irradiation FLASH pourrait devenir une technique de choix dans le traitement des tumeurs par radiothérapie. 

  • Titre traduit

    Normal Brain, Neural Stem Cells and Brain Tumors response to FLASH radiotherapy.


  • Résumé

    Nowadays, more than 50% of cancer patients can benefit from a radiation-therapy treatment. Despite important technological advance and dose delivery precision, encephalic radiation-therapy still induces large and irreversible side effects in pediatric and adult cancer patients, justifying the urge to develop new radiation-therapy techniques. Preclinical studies on FLASH irradiation (FLASH-RT) showed a possibility to efficiently treat the tumors, without inducing drastic side-effects on the normal tissue, by increasing the dose-rate over 40 Gy/s. This so called “FLASH effect” set off an important interest in this new irradiation technology to increase the therapeutic ratio of radiation-therapy. This PhD work aimed at investigating the antitumor effect of FLASH-RT on brain tumor models along with the assessment of the ultra-high dose-rate irradiation effects on the normal brain tissue. In this context, subcutaneous, orthotopic and transgenic glioblastoma murine models were used to investigate the curative effect of FLASH irradiation delivered with an experimental LINAC available at the CHUV, and able to deliver both conventional and FLASH irradiation. Moreover, murine models of whole brain irradiation were developed to investigate the radiation-induced cellular and functional alterations at early and late time-points post-FLASH-RT. These models were used to decipher the cellular effectors involved in the brain's radiation response including hippocampal cell-division and neuronal responses but also more physio pathological aspects as radiation-induced reactive astrogliosis and neuroinflammation. A panel of well-defined cognitive tests was also developed to investigate the radiation-induced cognitive alterations. Eventually, the physio-chemical primary events induced by FLASH-RT, and particularly the role of dioxygen consumption, were investigated to decipher the mechanisms that underlie the FLASH effect. In all investigated tumor models, FLASH-RT displayed an efficient antitumor effect at least similar to the conventional irradiation. The whole brain irradiation models showed an innocuousness of FLASH-RT on the normal brain tissue, with an absence of cognitive deficit several months after irradiation at dose-rates above 100 Gy/s, coupled with a preservation of hippocampal cell division and neuronal structure. This protection was also observed at the physio pathological level with an absence of astrogliosis and neuroinflammation. Moreover, these results were reproduced with ultra-high dose-rate X-Rays delivered with a synchrotron light source. On the mechanistic side, the reversion of the protective effects of FLASH-RT by hyperoxia, and the absence of effect of anoxia on the antitumor effect, along with a decreased ROS production underlies the primary role of dioxygen consumption during ultra-high dose-rate irradiation. Altogether, these unique results depict the possibility to increase the therapeutic index of radiation-therapy by the use of FLASH-RT. Indeed, this new irradiation technology preserves the normal brain tissue from radiation-induced toxicities by increasing the dose-rate over 100 Gy/s, while keeping an antitumor effect equivalent to the conventional dose-rate irradiation. According to these preclinical results and an upcoming clinical translation, FLASH-RT might become a major contributor to the cancer treatment by radiation therapy.