Développement de nouvelles méthodes pour étudier la dynamique moléculaire par diffusion neutronique

par Dominik Zeller

Projet de thèse en Physique pour les Sciences du Vivant

Sous la direction de Judith (phys) Peters et de Victoria Garcia-sakai.

Thèses en préparation à Grenoble Alpes , dans le cadre de Physique , en partenariat avec Laboratoire Interdisciplinaire de Physique (laboratoire) depuis le 04-12-2015 .


  • Résumé

    La détermination des structures de systèmes biologiques avec les méthodes de la physique se fait aujourd'hui à grand style, surtout grâce aux opportunités données par les grands instruments tels que les sources neutroniques, les synchrotrons et les FEL (Free Electron Lasers). Les structures sont analysées et publiées dans une base de données (PDB - Protein Data Bank), ce qui les rend accessibles à un grand public. Par contre, la structure toute seule ne peut pas expliquer le fonctionnement des biomolécules, mais des fluctuations dynamiques sont nécessaires pour démontrer p.ex. l'accès d'une petite molécule médicamenteuse au site actif d'une enzyme. Environ 50% de toute macromolécule est composée d'hydrogènes, qui ont la section efficace neutronique la plus élevée de tous les atomes. Les neutrons représentent donc une source parfaitement adaptée aux longueurs (nanomètres) et temps (pico- aux microsecondes) couverts par la dynamique bio-moléculaire et permettent donc l'étude complémentaire des mouvements au niveau atomique. Les simulations de dynamique moléculaire couvrent les mêmes échelles dans l'espace-temps et aident donc à mieux comprendre la dynamique des échantillons extrêmement complexes. Par contre, la communauté des utilisateurs de sources neutroniques est loin d'un accord sur le meilleur traitement des données neutroniques. Comparé à la cristallographie des protéines, les études par diffusion neutronique sont encore dans leur début, alors qu'il existe un nombre croissant d'expériences publiées [L. Rusevich, V. García Sakai, B. Franzetti, M. Johnson, F. Natali, E. Pellegrini, J. Peters, J. Pieper, M. Weik and G. Zaccai, Eur. Phys. J. E36:80, 2013]. Le projet de ma thèse consiste donc à établir une approche intégrée expérimentale, théorique et numérique et à définir une stratégie optimale pour étudier la dynamique bio-moléculaire. Pour cela, je aiderai à créer une nouvelle base de données dynamiques (Neutron Dynamics Data Base nDDB) accessible librement. Je développerai en collaboration avec G. Kneller, professeur en physique théorique à Orléans, les modèles théoriques qui permettent au mieux d'analyser les données expérimentales. Je ferai des simulations avec M. Johnson, chef du groupe de simulations numériques à l'ILL pour tester les approches numériques et complèterai les données expérimentales en faisant des expériences à l'ILL (France) avec J. Peters et à ISIS (UK) avec V. Garcia Sakai, toutes les deux responsables d'instruments neutroniques.

  • Titre traduit

    Development of new methods to study molecular dynamics par neutron scattering


  • Résumé

    Protein structure determination by means of physical methods has become a quasi-industrial process at neutron sources, synchrotrons and FELs (Free Electron Lasers) across the world. The structures are analyzed and published in a data base (PDB – Protein Data Bank) what makes them accessible to a broad public. However, structure alone cannot explain the functioning of biomolecules, but dynamical fluctuations are mandatory to explain for instance the access of a small drug molecule to the active site of an enzym. Approximately 50% of any biological macromolecule is composed of hydrogen which has by far the largest neutron scattering cross-section compared to all other atoms. Neutron scattering (NS) is therefore an ideal probe of the length (nanometer) and time (pico- to microsecond) scales of bio-molecular dynamics and permit therefore the complementary study of atomic motions. Molecular dynamics simulations cover the same scales in space-time and help thus to better understand the dynamics of these extremely complex samples. However, the community of users of neutron sources is far from an agreement about the best neutron data treatment. Compared to protein crystallography, NS of bio-molecular dynamics is still in its infancy, although there are now hundreds of reported measurements [L. Rusevich, V. García Sakai, B. Franzetti, M. Johnson, F. Natali, E. Pellegrini, J. Peters, J. Pieper, M. Weik and G. Zaccai, Eur. Phys. J. E36:80, 2013]. In this context, a game-changing opportunity exists to build a coherent picture of bio-molecular dynamics from existing data, lay the foundations for an integrated experimental, numerical and theoretical approach and define new, optimal strategies for studying bio-molecular dynamics in the future. In this PhD project I will therefore help to build up a new free access base of dynamical data (Neutron Dynamics Data Base nDDB) and develop in collaboration with G. Kneller, professor in theoretical physics at Orléans, theoretical models permitting to better analyze the experimental results. I will run simulations with M. Johnson, head of the numerical simulations group of the ILL, to test the numerical approaches and will do complementary experiments at the ILL (France) with J. Peters and at ISIS (UK) with V. Garcia Sakai. Both scientists are instrument responsibles.