Le rôle des astrocytes réactifs dans la maladie de Huntington

par Laurene Abjean

Projet de thèse en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Carole Escartin.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Signalisations et Réseaux Intégratifs en Biologie , en partenariat avec Cea Cnrs UMR 9199 - Laboratoire des Maladies Neurodégénératives: mécanismes, thérapies, imagerie (MIRCen) (laboratoire) , Cell-cell interactions in neurodegeneration (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2015 .


  • Résumé

    La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative (MND) génétique et incurable causée par une extension des répétitions de glutamine dans la partie N-terminale de la protéine huntingtine (Htt). Les principales caractéristiques anatomo-pathologiques sont une dégénérescence préférentielle des neurones striataux et la présence d'agrégats de Htt mutée (mHtt) majoritairement dans les neurones. En conditions pathologiques, comme au cours de la MH, les astrocytes deviennent réactifs. Cette réactivité est caractérisée par des changements morphologiques (hypertrophie et surexpression des filaments intermédiaires) et des altérations fonctionnelles complexes et encore mal connues. Notre équipe a développé des vecteurs viraux qui infectent sélectivement les astrocytes et qui modulent la voie JAK2/STAT3, qui contrôle la réactivité astrocytaire (Ben Haim et al. 2015; Ceyzériat et al. 2016). Ces vecteurs viraux permettent l'expression soit d'une forme constitutivement active de JAK2 (JAK2ca) qui suractive les astrocytes réactifs, soit de l'inhibiteur SOCS3, qui réduit la réactivité astrocytaire. Des données publiées récemment par l'équipe montrent que l'inhibition de la réactivité astrocytaire par SOCS3 dans un modèle lentiviral de la MH augmente significativement le nombre d'agrégats striataux de mHtt (Ben Haim et al. 2015). Ces résultats sont en accord avec l'étude que j'ai réalisé au cours de mon Master 2 sur un modèle plus progressif de la MH, les souris Hdh140 (Menalled et al. 2003). En effet, dans ces souris, l'augmentation de la réactivité astrocytaire par l'expression de JAK2ca dans les astrocytes réduit le nombre d'agrégats de mHtt. Ces résultats suggèrent que les astrocytes réactifs modulent l'agrégation de la mHtt. Par ailleurs, notre équipe avait réalisé une analyse transcriptomique d'astrocytes de souris sauvages, rendus réactifs par l'expression de JAK2ca et triés par cytométrie. De manière intéressante, ces astrocytes réactifs présentent des changements transcriptionnels importants, en particulier de gènes impliqués dans le système ubiquitine-protéasome et l'autophagie. Ces deux voies sont responsables du maintien de l'homéostasie protéique en éliminant les protéines endommagées ou mal repliées, et pourraient jouer un rôle déterminant pour l'élimination de la mHtt. L'objectif de ma thèse est donc d'identifier les changements moléculaires qui se produisent dans les astrocytes réactifs et qui pourraient réguler la production et l'agrégation de la mHtt, et in fine sa toxicité, au cours de la MH.

  • Titre traduit

    Role of reactive astrocytes in Huntington's disease


  • Résumé

    Astrocytes are a type of glial cells essential for the proper functioning of neurons. In pathological conditions like in neurodegenerative diseases, astrocytes become reactive. Astrocyte reactivity is characterized by well-described morphological changes. However, the functional changes associated with reactivity remain debated and they could strongly influence neuronal survival. Astrocyte reactivity occurs in Huntington's disease (HD), a hereditary neurodegenerative disease caused by a mutation in the Huntingtin (Htt) gene. To better understand the contribution of reactive astrocytes in HD, it is necessary to modulate astrocyte reactivity in situ. For that, our team has developed viral vectors that infect astrocytes selectively in the mouse brain, and that target the JAK2/STAT3 pathway, which controls astrocyte reactivity. First, we demonstrated that viral targeting of the JAK2/STAT3 pathway in astrocytes is efficient to modulate astrocyte reactivity in Hdh140 mice, a transgenic mouse model of HD. In this model, we studied the consequences of astrocyte reactivity on transcriptional alterations in striatal neurons and on the formation of aggregates of mutant Htt. We found that enhancing astrocyte reactivity by the expression of a constitutive form of JAK2 (JAK2ca), decreased the number of striatal aggregates in Hdh140 mice but did not impact transcriptional alterations. A previous transcriptomic study performed in the laboratory on JAK2ca-induced reactive astrocytes revealed important transcript changes in the expression of genes involved in the ubiquitin-proteasome system (UPS) and autophagy. These two pathways are responsible for protein homeostasis by eliminating damaged proteins and could play a role in the elimination of mHtt. The main objective of my thesis is to further study the changes in the UPS/autophagy system in reactive astrocytes, to understand how reactive astrocytes contribute to the metabolism and aggregation of mHtt, two central phenomena in HD.