IMPACT DE L'HYPERCORTICISME SUR L'AXE GONADOTROPE FEMELLE

par Mohsen Ayrout

Projet de thèse en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Stéphanie Chauvin.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Signalisations et Réseaux Intégratifs en Biologie , en partenariat avec Inserm U 1185 - Signalisation hormonale, Physiopathologie endocrinienne et métabolique (laboratoire) , Cell-cell interactions in neurodegeneration (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2015 .


  • Résumé

    Le stress a un impact important sur la fonction de reproduction (axe hypothalamo-hypophyso-gonadique) en réduisant de façon significative la fertilité féminine. L'hypersécrétion glucocorticoïde induite par le stress pourrait contribuer à l'arrêt de la cyclicité. Les hormones glucocorticoïdes agissent principalement via leur liaison à un récepteur nucléaire spécifique (GR), qui est un facteur de transcription régulant l'expression de gènes cibles. Des actions non-génomiques rapides des glucocorticoïdes sont également rapportées. Le projet de thèse vise à déterminer les cibles d'action des glucocorticoïdes sur les composantes hypothalamo-hypophysaires. Des premiers résultats sont en faveur d'effets directs des glucocorticoïdes sur l'expression de molécules inhibitrices hypothalamiques ainsi que d'effets rapides non génomiques hypophysaires impliquant des modifications post-traductionnelles majeures de GR, jamais encore décrites. Il s'agira de valider ces résultats par des approches biochimiques associées à des analyses en spectroscopie de masse. Il reste à préciser les voies de signalisation relayant ces effets sur des lignées cellulaires, mais aussi sur des hypothalamus ou des hypophyses de modèles de souris stressées. Ce projet devrait apporter des informations nouvelles sur la signalisation glucocorticoïde et ouvrir des perspectives pertinentes sur les hypogonadismes et l'infertilité.

  • Titre traduit

    IMPACT OF HYPERCORTICISM ON THE FEMALE GONADOTROPIC AXIS


  • Résumé

    In women, stress increases the risk of infertility. At the core of chronic stress is a deregulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis responsible for high circulating glucocorticoid levels impairing menstrual cycles. Schematically, glucocorticoids act through their binding to the glucocorticoid receptor (GR), a ligand-dependent transcription factor that regulates expression of target genes. Rapid non-genomic actions of glucocorticoids have also been reported but their pathophysiological importance still remains under debate. This thesis project aims at identifying the molecular mechanisms of glucocorticoids action on the reproductive axis. Preliminary data suggest a direct role of glucocorticoids on the expression of hypothalamic inhibitory neuropeptides as well as a rapid action on pituitary that could involve major GR post-translational modifications, never reported to date. It remains to validate and further explore these findings using biochemical approaches associated to mass spectroscopy analyses along with signaling studies performed on cell lines, as well as on hypothalamus and pituitaries of stressed mouse models. This project should bring new insights into the glucocorticoid signal transduction pathway and may open relevant perspectives for the management of infertility.