Rôles de l'autophagie dans la prolifération des cellules souches intestinales et dans la régénération tissulaire

par Coralie Trentesaux

Projet de thèse en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Béatrice Romagnolo.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Cancérologie : biologie - médecine - santé , en partenariat avec Institut Cochin (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2014 .


  • Résumé

    L'épithélium intestinal est un tissu remarquable par sa capacité incessante à se renouveler grâce à l'existence de cellules souches. Au-delà de leur implication dans l'homéostasie intestinale, les cellules souches sont également fréquemment la cible de processus oncogéniques aboutissant au développement de cancers colorectaux. Notre principal objectif est de comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans la prolifération des cellules saines et d'étudier les dérégulations qui sous-tendent l'initiation et la progression tumorale. Notre approche repose essentiellement sur l'établissement et la caractérisation de modèles murins génétiquement modifiés et la pertinence des résultats est ensuite évaluée sur des échantillons humains de cancers coliques. Des travaux récents de l'équipe ont montré que l'inhibition de l'autophagie, processus de dégradation des constituants cellulaires, affecte la prolifération des cellules épithéliales saines et tumorales. En effet, l'inhibition de l'autophagie permet de diminuer de façon très efficace l'initiation et la progression tumorale intestinale. De plus, elle est responsable de multiples dommages de l'épithélium intestinal conduisant à la mort des cellules souches mais également à un processus de régénération tissulaire. L'objectif de cette thèse est de caractériser les différents signaux de stress responsables de l'élimination des cellules souches déficientes en autophagie et d'étudier les mécanismes de réparation mis en place. Des approches moléculaires d'analyses globales et ciblées seront utilisées. L'essentiel du projet repose sur la caractérisation de modèles murins et sur des cultures d'organoïdes. Ce projet a plusieurs retombées majeures puisqu‘il permettra d'identifier de nouveaux acteurs clés impliqués dans la régulation des cellules souches intestinales et dans les mécanismes de réparation tissulaire.

  • Titre traduit

    Role of autophagy in intestinal stem cell proliferation and regeneration


  • Résumé

    The intestinal epithelium is characterized by its constant regeneration due to its actively proliferating stem cells. Aside from their role in intestinal homeostasis, stem cells are frequently targeted by oncogenic processes leading to the development of colorectal cancers. Our main objective is to understand the molecular and cellular mechanisms involved in the proliferation of healthy cells and to study the deregulations that lead to tumor initiation and progression. Our approach relies on the establishment and characterization of genetically modified murine models, followed by the verification of these results in human colon cancer tissue samples. Recent work by our team show that the inhibition of autophagy, a pathway allowing the degradation and recycling of cellular constituents, affects healthy and tumoral cell proliferation. Indeed, inhibition of autophagy allows a significant decrease of tumor initiation and of tumor progression. Furthermore, it leads to multiple epithelial damages leading to the death of stem cells but also to tissue regeneration. The aim of this project is to characterize the different stress signals responsible for the elimination of autophagy-deficient stem cells and to study the different repair mechanisms put in place. Molecular approaches for global and targeted analyses will be used. The project relies on the characterization of murine models and organoid culture. This project will lead to the identification of key players involved in the regulation of intestinal stem cells and tissue repair pathways.