Caractérisation des cancers du sein triples-négatifs. ldentification de marqueurs pronostiques et prédictifs de sensibilité ou de résistance au traitement des cancers du sein triple-négatifs traités par chimiothérapie néoadjuvante.

par Hélène Bonsang (Kitzis)

Projet de thèse en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Fabien Reyal.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Cancérologie : biologie - médecine - santé , en partenariat avec L'Institut Curie labellisé Site de Recherche Intégrée sur le Cancer (SIRIC) par l'INCa (laboratoire) et de université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 02-09-2013 .


  • Résumé

    Le cancer du sein est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué et reste la principale cause de décès par cancer chez les femmes. Il s'agit d'une une maladie hétérogène, tant sur le plan clinico-pathologique, pronostique, biologique ou thérapeutique (Sorlie, Garnett). Les cancers du sein triple-négatifs (TNBC) sont définis par la combinaison de récepteur aux œstrogènes (RO) négatif, de récepteur à la progestérone (RP) négatif et HER2 négatif. Ce sous-groupe correspond à une maladie particulièrement agressive avec un taux élevé de métastases à distance survenant précocement dans l'histoire de la maladie (dans les cinq ans après le diagnostic initial) et des localisations anatomiques spécifiques (cerveau, poumon, ganglionnaires à distance). Il représente entre 10 à 20% de l'ensemble des carcinomes canalaires infiltrants et est principalement lié à une perturbation du mécanisme de réparation de l'ADN. De plus, pour ce sous-groupe, il n'y a pas eu d'amélioration récente dans le schéma thérapeutique, en comparaison avec le sous-groupe de cancer du sein HER2 positif (utilisation en routine clinique de l'anticorps monoclonal trastuzumab, nouvelle génération de composés ciblant le récepteur tyrosine kinase ErbB2). Un traitement néoadjuvant est actuellement indiqué chez ces patientes triple-négatives. Les bénéfices cliniques qui en découlent sont : a) un taux plus élevé de chirurgie mammaire conservatrice, b) un pronostic similaire par rapport aux patients bénéficiant d'un traitement adjuvant, c) une forte corrélation entre une réponse pathologique complète (pRC) après chimiothérapie néoadjuvante et un gain en survie globale. L'analyse des résidus tumoraux après chimiothérapie néoadjuvante est donc un domaine de recherche prometteur pour comprendre les mécanismes de résistance à un traitement spécifique dans le cancer du sein. Les modèles expérimentaux précliniques reproduisant l'hétérogénéité des cancers du sein sont devenus un enjeu majeur pour étudier la biologie de chaque sous-type de cancer et évaluer de nouvelles thérapies. La xénogreffe de tumeur primitive est un modèle unique permettant d'étudier les mécanismes de résistance dans ces cancers du sein triple-négatifs. Objectif : Identifier des profils d'expression génique prédictifs de réponse au traitement, ainsi que des gènes cibles et de voies d'intérêt en terme de résistance à un traitement spécifique. Matériel : 3 types de données pour lesquels sont déjà disponibles ou en cours d'élaboration des données haut débit (Gene-expression, RPPA, Target Genes Mutation Analysis, Whole-Exome Sequencing). 1/ échantillons de tumeurs humaines 2/ xénogreffes murines dérivées de tumeurs humaines (expériences de xénogreffes effectuées par le Dr E. Marangoni et son équipe, Laboratoire d'Investigation Préclinique de l'Institut Curie) 3/ mammosphères et lignées cellullaires dérivées des xénogreffes murines

  • Titre traduit

    Characterization of triple-negative breast carcinomas. Identification of prognosis markers and dynamic markers predicting response to neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast carcinomas.


  • Résumé

    Triple-negative breast cancers (TNBC) are a very aggressive disease in which no improvement in the treatment has recently happened. Increasing the Pathological Complete Response Rate is associated to a major increase in overall survival. Our project is about “identification of TNBC markers predicting response to neoadjuvant systemic treatment (NST)”. First we study matched pretreatment primary tumor and residual tumor after NST, to identify modifications associated to resistance to treatment, in human samples- mouse xenografts- cells lines, respectively. Then we develop “residual tumor xenografts” derived from primary TNBC that did not respond to NST. Finally integrative analysis of the different sets of residual tumor burden experimentation will allow us to identify target genes and pathways of interest in terms of resistance to a specific treatment. It could lead to the clinical development of early dynamic resistance markers, treatment switches and second lines therapy schemes.