Les Bambusurils : molécules-cages pour l'encapsulation d'anions et utilisations comme nouvelles plateformes multivalentes d'intérêt biologique

par Djamille Azazna

Projet de thèse en Chimie

Sous la direction de Marie-Pierre Heck.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Sciences Chimiques : Molécules, Matériaux, Instrumentation et Biosystèmes , en partenariat avec Service de Chimie Bioorganique et de Marquage (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 18-09-2014 .


  • Résumé

    Les bambusurils BU,1 sont des oligomères cycliques de la famille des cucurbiturils CB,2 obtenus par condensation de glycoluril et de formaldéhyde. Nous avons récemment synthétisé de nouveaux BU porteurs de groupements allyles (Allyl8BU4, Allyl12BU6) qui peuvent être fonctionnalisés par réaction de métathèse croisée.3 Leur taille de cycle variable (BU4 ou BU6), leur structure multivalente, leur conformation alternée, et leur capacité à former des complexes d'inclusion avec les anions en font des plateformes originales. Des applications médicales allant du diagnostic (via la chélation avec des marqueurs radioactifs), à la thérapie (inclusion d'agents cytotoxiques) sont envisageables. Le but de cette thèse sera de valoriser la méthodologie de synthèse des BU pour concevoir des plateformes multimodales. Les BU seront fonctionnalisées via leurs groupements allyles pour immobiliser de façon séquentielle 1 à 12 biomolécules ou ligand de reconnaissance (sucre, peptide RGD, biotine..). Une fonctionnalisation de ces plateformes par des groupements PEG sera envisagée pour leur conférer un caractère furtif, et une solubilité accrue dans l'eau. Le greffage d'un groupement fluorescent (rhodamine ou fluorophore émettant dans le proche infrarouge) permettra leur utilisation en imagerie in vitro ou in vivo. Des tests sur cellules seront réalisés en collaboration pour mettre en évidence un ciblage et envisager une application dans le diagnostic contre le cancer, les maladies inflammatoires. Les BU pourront également être utiles comme agent thérapeutique, par ex comme vecteurs d'ADN dans le cas de certaines maladies génétiques. La capacité des BU à complexer les iodures sera également utilisée pour concevoir une nouvelle nanoplateforme versatile utilisable à la fois pour le diagnostic (grâce à l'iode125) ou thérapeutique (iode131). Cette complexation supramoléculaire sera réalisée en dernière étape. Les BU constituent donc de nouvelles plateformes multivalentes d'intérêt biologique. Références bibliographiques 1- (a) Svec, J.; Necas, M.; Sindelar, V. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 2378. (b) Havel, V.; Svec, J.; Wimmerova, M.; Dusek, M.; Pojarova, M.; Sindelar, V. Org. Lett. 2011, 13, 4000. (c) Svec, J.; Dusek, M.; Fejfarova, K.; Stacko, P.; Klan, P.; Kaifer, A. E.; Li, W.; Hudeckova, E.; Sindelar, V. Chem. Eur. J. 2011, 17, 5605. 2- (a) Hubert, G., Legrand, François-Xavier.; Lewin, V.; Baumann, D.; Heck, M.-P.; Berthault, P. ChemPhysChem 2011, 12, 1053-1055; (b) Lewin, V., Rivollier, J., Coudert, S., Buisson, D.-A., Baumann, D., Rousseau, B., Legrand, F.-X., Kouřilová, H., Berthault, P., Dognon, J.-P., Heck, M.-P., Huber, G. Eur. J. Org. Chem. 2013, 3857–3865. 3- Rivollier J.; Thuéry, P.; Heck, M.-P. Org. Lett. 2013, 15, 480-483

  • Titre traduit

    Bambusurils : cage molecules for encapsulating anions and their uses as new multivalent platforms of biological interest


  • Résumé

    Bambusurils1 (BUs) are cyclic oligomers of the cucurbiturils2 (CBs) family, prepared by condensation of glycoluril and formaldehyde. There are two types of bambusurils: BU4 and BU6, formed respectively by 4 or 6 glycoluril units. Bambusurils have the property of encapsulating anions, especially halides with an excellent affinity (the binding constant with iodide is close to 109). The multivalent structure of bambusurils, their alternated conformation and their ability to form inclusion complexes with anions, make them original platforms. Medical applications can be considered like diagnosis (via chelation of radioactive markers) or therapy (with inclusion of cytotoxic agents). New BUs bearing allyl groups (Ally8BU4 and Ally12BU6) have been synthesized and functionalized in the laboratory by cross metathesis reaction3. The synthesis of Allyl12BU6 has been performed using a template-anion (I-) with heating under reflux or activation with micro-waves in toluene. The synthesis of Allyl12BU6 using bromide and chloride as template has been recently developed, with micro-waves activation in chloroform (Figure 1). Studies of complexation properties of BU6 with various anions are in progress. In parallel, the functionalization of glycoluril of Ally8BU4 and Ally12BU6 to dispose of water soluble derivatives was studied. Indeed, the cross metathesis reaction allows the derivatization of a single allyl group. The thiol-ene reaction 4 was considered as a method to functionalize glycoluril with water soluble thiol derivatives. Ally8BU4 and Ally12BU6 have been modified with water soluble groups (characterization in progress). The benefit of thiol-ene coupling will be to functionalize all the allyl groups. Fluorescent groups could be added to transform a BU platform into a fluorescent one.