Analyses multivariées de la génération de la diversité des cytokines des cellules T CD4 et association de cette diversité aux différents sous types de cancer du sein

par Maximilien Grandclaudon

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Vassili Soumelis.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Cancérologie : biologie - médecine - santé , en partenariat avec Immunité et Cancer (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-11-2013 .


  • Résumé

    Depuis la première description du paradigme Th1/Th2 en 1986, 2 niveaux principaux de complexité ont émergé dans le champs d'investigation de la differenciation T auxiliaire T CD4 : 1) la multiplicité de signaux induisant ou contrôlant la différenciation T CD4, qui inclue un nombre croissant de cytokines polarisantes et de molécule co-stimulatrices ou co-inhibitrices 2) la multiplicité de cytokines secrétées par les Th une fois différenciées Les approches de biologies classique de perte ou gain de fonctions étudient généralement un paramêtre au sein d'un système biologique ont été critiques dans l'identification de molécules clefs de la polarisation Th. Un important "challenge" est aujourd'hui de comprendre comme des paramêtres individuels interagissent ensemble pour spécifier le phénotype cellulaire T CD4. Les effets des interactions de plusieurs paramètres ne peuvent pas être prédites par l'étude de ces composants de façon individuelle car elles peuvent donnant naissance à des propriétés émergentes, des synergies ou des inhibitions, ces interactions pouvant toutes être critiques dans le contrôle de la différenciation cellulaire T CD4 en différentes sous-populations. Le nombre important de paramètres impliqués de ce processus (plus de 40) requière l'utilisation d'outil de modélisation statistique permettant d'étudier le système biologique dans sa globalité. Dans ce projet nous avons pour l'instant analysé un jeu de données de plus de 600 observations de 42 paramètres "inputs" exprimés par les cellules dendritiques contrôlant la différentiation T et 14 paramètres "outputs" mesurés sur les cellules T après differenciation. A partir de ce jeu de donnée nous avons pu déterminer que des analyses uni-variées ne permettait pas d'expliquer de façon non supervisé l'apparition de différent phénotypes de cellule Th. Par contre des modèles mathématiques multivariés permettent à la fois une prédiction précise de la réponse Th engendrée par un ensemble particulier d'inputs DC, mais également de retrouver un grand nombre des contrôles connues de la littérature comme contributeurs principaux et spécifiques de pathway précis de différenciation. Ces deux points sont d'importantes validation de notre stratégie expérimentale et de nos modèles mathématiques. l'objectif futur de l'étude est de valider des prédiction inconnue de la littérature.

  • Titre traduit

    Multivariate study of human CD4 T cell cytokine diversity: generation and association with breast cancer subtypes


  • Résumé

    Since the original description of the Th1/Th2 paradigm in 1986, 2 main levels of complexity have emerged in the field of T helper differentiation : 1) The multiplicity of signals inducing or controlling Th differentiation, which include an increasing number of polarizing cytokines, as well as a diversity of co-stimulatory molecules; 2) The multiplicity of secreted Th cytokines, which were initially restricted to IL-4 and IFN-gamma. Classical biology approaches studying a single parameter through gain and loss of function experiments, in human and mouse, were critical for identifying some main players in Th subset polarization. A major challenge is now to understand how individual components interact with each other in order to drive the differentiation of specific Th cell subpopulations. Interactions between different components cannot be predicted from the effects of individual components, and may lead to emergent properties, synergies, and inhibition, which may be critical for the outcome of the Th differentiation program. The large number of parameters involved requires the use of integrative and systems biology-based approaches, including multi-parametric analysis and mathematical modeling. We have analyzed a dataset of around 600 observations of 42 input parameters measured on APCs and 15 output parameters measured on T helper cells after differentiation. Classical univariate unsupervised analysis do not show strong correlation between a single input parameters and an output parameters indicating that specification of T helper phenotypes rely mostly on the combinations of multiple input parameters. The use of multivariate models allowed us to predict a single output based on multiple input variables. Using this strategy, inputs known in the literature as main contributors in a given output outcome were successfuly identified by this strategy.