Expansion ex vivo des Cellules Tumorales Circulantes comme modele de pharmacologie predictive des cancers

par Jessica Groult

Projet de thèse en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Georges Uzan et de Marie Caroline Le bousse kerdiles.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....) , en partenariat avec Inserm U 1197 - Interactions cellules souches niches : Physiologie, tumeurs et réparation tissulaire (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-04-2015 .


  • Résumé

    L'emergence des therapies ciblees dans le traitement des cancers a rendu indispensable la mise au point de marqueurs plus specifiques et sensibles pour la surveillance des patients au cours de ces traitements. Des le stade invasif des tumeurs solides, des cellules tumorales peuvent passer dans le sang ou elles constituent les Cellules Tumorales Circulantes (CTC). Les CTC sont accessibles par une simple prise de sang, evitant les biopsies invasives. De plus, elles representent le seul materiel tumoral residuel apres traitement. Les cellules tumorales metastatiques font partie des CTC, c'est la raison pour laquelle les CTC constituent un axe de recherche tres actif avec plus de 400 essais cliniques incluant ces cellules comme biomarqueurs. Ces essais apportent des renseignements importants sur le risque de recidive ou de progression metastatique, et ont pour objectif de pouvoir gerer en temps reel la conduite therapeutique. Cependant, les CTC potentiellement metastatiques ne representent qu'une fraction tres minoritaire de ces cellules circulantes. Les technologies existantes, essentiellement basees sur une simple enumeration, ne suffisent pas pour guider efficacement la strategie therapeutique. Notre projet permettra une avancee decisive dans ce domaine, en definissant un ensemble de criteres permettant de prendre des decisions therapeutiques pertinentes, adaptees a chaque patient, et de mesurer l'efficacite des traitements. Ce projet repose sur la culture des CTC, qui permet d'obtenir suffisamment de materiel tumoral pour identifier les populations les plus agressives et pour realiser des tests fonctionnels sur ces cellules. Ce projet sera centre sur le melanome car il constitue le cancer commun dont la frequence augmente le plus rapidement. Les stades d'evolution de ce cancer sont bien definis, et dans les stades avances, le risque de developper des metastases est tres eleve et la detection precoce de celles-ci est un enjeu tres important. Par ailleurs, ce cancer beneficie de rapides progres therapeutiques, les CTC constituent un outil interessant pour tester l'efficacite de ces traitements. Les CTC seront efficacement isolees grace a un systeme developpe par la societe ScreenCell, qui permet la selection de cellules vivantes, pouvant etre mis en culture. L'equipe de Georges Uzan a l'Inserm U1197 a une longue experience dans la culture des cellules rares, comme les cellules souches. Les cellules metastatiques ayant probablement un caractere immature, les techniques mises au point dans ce laboratoire seront utiles pour l'identification de ces cellules et leur expansion en culture. Par ailleurs, cette equipe a mis au point des modeles de greffes de cellules tumorales humaines chez des souris immunodeficiences, qui permettront de valider le potentiel metastatique des sous populations de CTC identifiees. L'acces aux patients se fera grace a la collaboration avec le Centre d'Onco-Dermatologie de l'Hopital Saint Louis. Les retombes d'un tel projet dans le domaine de la cancerologie et de la pharmacologie sont importantes, avec des benefices de developpement industriel pour ScreenCell et des avancees scientifiques et cliniques pour l'Inserm U1197.

  • Titre traduit

    Ex Vivo Expansion of Circulating Tumor Cell as pharmacology model to predict cancer


  • Résumé

    The emergence of targeted therapies in cancer treatment has made it essential the development of more specific and sensitive markers for monitoring patients during the treatments. At the invasive stage, tumor cells can pass into the blood. These cells are called Circulating Tumor Cells (CTC). CTCs are accessible through a simple blood test, avoiding invasive biopsies. Moreover, they represent the only residual tumor after treatment. Metastatic tumor cells are part of the CTC is why CTCs are a very active center of research with more than 400 clinical trials involving these cells as biomarkers. These tests provide important information on the risk of recurrence or metastatic progression and aim to manage in real time to the therapeutic conduct. But the CTC potentially metastatic represent only a fraction very minority of these circulating cells. Existing technologies, mainly based on a simple enumeration, are not enough to effectively guide the therapeutic strategy. Our project will provide an advanced in this area by defining a set of criteria to make appropriate therapeutic decisions, adapted to each patient, and to measure the effectiveness of treatments. This project is based on CTC culture, which provides sufficient tumor material to identify the most aggressive people and to realize functional tests on these cells. This project will center on melanoma because it is the common cancer whose frequency is increasing most rapidly. Evolution stages of this cancer are well defined, and in advanced stages, the risk of developing metastases is very high and the early detection of these is a very important issue. Moreover, it enjoys quick cancer therapeutic advances, the CTC is an interesting tool to test the effectiveness of these new treatments. The CTC will be effectively isolated thanks to a system developed by the ScreenCell comagny, which allows the selection of living cells that can be cultured. Team Georges Uzan has Inserm U1197 has a long experience in culture of rare cells, such as stem cells. The metastatic cells probably having an immature character, the techniques developed in this laboratory will be useful for the identification of these cells and their expansion in culture. Furthermore, this team has developed models of human tumor cell grafts in mice immunodeficiencies, which will validate the metastatic potential of CTC subpopulations. The access to patients will be thanks to the collaboration with the Onco-Dermatology Center of St. Louis Hospital. The fall again of such a project in the field of cancer research and pharmacology are important, with industrial development profits for ScreenCell and scientific and clinical progression for Inserm U1197.