Elaboration d'un nouvel hydrogel pour l'étude in vitro des gliomes et modélisation mathématique de leur origine

par Emilie Gontran

Projet de thèse en Physique

Sous la direction de Mathilde Badoual et de Olivier Seksek.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Physique en Île-de-France (Paris) , en partenariat avec Cnrs UMR 8165 - Imagerie et Modélisation en Neurobiologie et Cancérologie (IMNC) (laboratoire) , Imagerie Biophotonique In Vivo (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-11-2014 .


  • Résumé

    Les gliomes sont des tumeurs qui se forment par prolifération anormale de cellules dans le tissu cérébral. La dangerosité de ces tumeurs réside dans le fait que la plupart des gliomes sont invasifs : les cellules tumorales migrent dans le tissu sain autour de la tumeur. Ces cellules tumorales isolées provoquent des récidives quasi systématiques après traitement (chirurgie, chimiothérapie, radiothérapie), rendant ces tumeurs incurables actuellement et conduisant au décès du patient. Il est important d'associer des études fondamentales pour mieux comprendre leur évolution dès l'origine et des études plus appliquées en développant de nouveaux substrats pour reproduire in vitro leur évolution. Les cellules progénitrices des oligodendrocytes (OPC) représentent la plus grande population de cellules en prolifération et la plus largement distribuée dans le cerveau adulte, ce qui en fait un suspect idéal de l'origine des gliomes. A partir de données expérimentales de la littérature sur la dynamique in vivo de ces cellules, un modèle mathématique reproduisant cette dynamique dans un tissu sain a été développé. Le modèle montre également que les OPC pourraient être à l'origine de toutes les formes de gliome rencontrées, aussi bien de bas grade que de haut grade. Par ailleurs, l'approche expérimentale utilisée visait à développer un substrat de culture cellulaire adapté à l'étude des gliomes in vitro. Ainsi, un hydrogel biocompatible, minimaliste et contrôlable a été élaboré. Celui- ci mime l'élasticité de la matrice extracellulaire (MEC) cérébrale avec une rigidité de l'ordre de 200 Pa et l'effet adhésif des molécules de la MEC impliqué dans l'adhésion et la prolifération des cellules tumorales. Grâce à ses propriétés, l'hydrogel favorise la survie de plus de 90% des modèles cellulaires de gliome utilisés dans notre étude et supporte la croissance en trois dimensions d'agrégats multicellulaires semblables à la morphologie de microtumeurs in vivo. Le modèle d'hydrogel est donc validé pour favoriser la viabilité et la prolifération cellulaires. Les perspectives de travail futures porteront sur l'optimisation de sa composition pour mimer de manière encore plus réaliste la croissance tumorale in vivo.

  • Titre traduit

    Development of a new hydrogel for in vitro gliomas study and mathematical modeling of their origin


  • Résumé

    Gliomas are brain tumors arising from anomalous cell proliferation into the brain tissue. The hazard of these tumors resides in their invasive ability : tumor cells migrate into the healthy tissue surrounding the tumor. These isolated cells cause quasi systematic recurrences after treatment (surgery, chemotherapy, radiotherapy) making these tumors currently incurable and leading to patient death. Hence, it is important to associate fundamental studies for better understanding of their evolution from their origin with more applied studies developing new substrates for reproducing their evolution in vitro. Oligodendrocyte progenitor cells (OPC) are the most widely spread proliferating population in the adult brain, which makes them the main suspect of causing gliomas origin. From experimental data in the literature about in vivo dynamic of OPC, we have developed a mathematical model that depicts this dynamic into a healthy tissue. We also showed that OPC could be at the origin of all glioma forms from low to high grade. Furthermore, the experimental approach used aimed at designing a cell culture substrate adapted to glioma studies in vitro. Thus we have performed a biocompatible, minimalistic and controllable hydrogel that mimics brain extracellular matrix (ECM) elasticity around 200 Pa and the adhesive effect of ECM molecules involved in tumor cell adhesion and proliferation. Due to these properties, the hydrogel contributes to 90% of glioma cell models survival used in our study and promotes multicellular aggregates growth in three dimensions that look like in vivo microtumors morphology. This hydrogel model is thus validated for cell viability and proliferation. Future works will be devoted to the optimization of its composition for better mimicking of tumor growth in vivo in a more realistic manner.