Immunochimiothérapie du neuroblastome : nouvelle thérapeutique améliorée ciblant le ganglioside GD2 O-acétylé pour le traitement des neuroblastomes chez l'enfant

• Auteur / Autrice : Sébastien Faraj
• Direction : Stéphane Birklé, Marc-David Leclair
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie, médecine et santé
• Date : Soutenance le 11/12/2018
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : COMUE : Université Bretagne Loire (2016-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunité innée et immunothérapie (Angers)
• Jury : Président / Présidente : Sabine Irtan
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Alaa El Ghoneimi

Mots clés

Mots clés contrôlés

Neuroblastome

Chimiothérapie

Mots clés libres

Anti-GD2

Anticorps 8B6

GD2 O-acétylé

Résumé

Malgré les récentes avancées dans la prise en charge des neuroblastomes de haut risque, le pronostic des patients qui en sont atteints reste péjoratif. Les modalités thérapeutiques sont agressives et de nombreux enfants souffrent des effets secondaires de celles-ci, dégradant de ce fait leur qualité de vie. L’immunothérapie anti-GD2 offre dans ce contexte une alternative thérapeutique, permettant d’améliorer le pronostic de ces tumeurs, mais leur utilisation est néanmoins limitée par la présence d’une toxicité des molécules existantes. Le GD2 O-acétylé n’étant pas exprimé à la surface des fibres nerveuses périphériques, le choisir comme cible thérapeutique peut s’avérer efficace tout en diminuant la toxicité de l’immunothérapie. Nous avons vérifié l’expression du GD2 O-acétylé à la surface des cellules de 4 lignées cellulaires de neuroblastome (LAN1, LAN5, IMR5, NXS2). Cette expression n’est pas modifiée par les traitements par chimiothérapie utilisés dans les traitements des neuroblastomes de haut grade (cisplatine, doxorubicine et topotecan). Nous montrons que l’anticorps murin 8B6 spécifique du GD2 O-acétylé a une relation synergique in vitro avec les molécules de chimiothérapie testées (cisplatine, doxorubicine et topotecan). Nous montrons par la suite que cet anticorps augmente l’efficacité de la doxorubicine et du topotecan in vivo chez la souris sans diminuer la tolérance globale du traitement multimodal. Nos résultats montrent qu’un traitement combinant chimiothérapie et immunothérapie peut augmenter l’efficacité et la tolérance cliniques des chimiothérapies dans le traitement des neuroblastomes de haut grade.

Despite recent advances in high-risk neuroblastoma therapy, the prognosis for patients remains poor. In addition, many patients suffer from complications related to available therapies that are highly detrimental to their quality of life. New treatment modalities are, thus, urgently needed to further improve the efficacy and reduce the toxicity of existing therapies. Since antibodies specific for Oacetyl GD2 ganglioside display pro-apoptotic activity against neuroblastoma cells, we hypothesized that combination of immunotherapy could enhance tumor efficacy of neuroblastoma chemotherapy. We demonstrate here that combination of anti-Oacetyl GD2 monoclonal antibody 8B6 with topotecan synergistically inhibited neuroblastoma cell proliferation, as shown by the combination index values. Mechanistically, we evidence that mAb 8B6 induced plasma cell membrane lesions, consistent with oncosis. Neuroblastoma tumour cells treated with mAb 8B6 indeed showed an increased uptake of topotecan by the tumor cells and a more profound tumor cell death evidenced by increased caspase-3 activation. We also found that the combination with topotecan plus monoclonal antibody 8B6 showed a more potent anti-tumor efficacy in vivo than either agent alone. Importantly, we used low-doses of topotecan with no noticeable side effect. Our data suggest that chemoimmunotherapy combinations may improve the clinical efficacy and safety profile of current chemotherapeutic modalities of neuroblastoma.