Conception de pan-inhibiteurs de métallo-bêta-lactamases guidée par une approche Structure-Fonction

par Agustin Zavala

Projet de thèse en Biochimie et biologie structurale

Sous la direction de Thierry Naas et de Bogdan Iorga.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué , en partenariat avec Structure dynamique, expression et fonction de bêta-lactamases de spectre large (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2015 .


  • Résumé

    Le combat contre les bactéries multi-résistantes représente un défi majeur pour notre société. Les ß-lactamines sont très efficaces pour le traitement des maladies infectieuses, mais leur utilisation intensive a conduit à l'émergence et au développement de la résistance aux antibiotiques. Cette résistance due aux ß-lactamases affecte même les ß-lactamines les plus puissantes développées récemment (i.e. les céphalosporines, de 3ème et les carbapénèmes) qui sont hydrolysées par des ß-lactamases à spectre élargi, des métallo-ß-lactamases (MBLs, classe B) et des sérine-carbapénèmases (classes A et D). Dans ce contexte, il est urgent de développer des nouvelles stratégies thérapeutiques pour les bactéries à Gram-négatif multi-résistantes, et plus particulièrement celles produisant des MBLs. L'identification des pan-inhibiteurs des MBLs nécessite une meilleure connaissance des relations structure-activité et l'utilisation des techniques modernes dans la conception rationnelle de molécules d'intérêt thérapeutique, ce qui fait l'objet de ce projet de thèse. Ce projet combine des approches complémentaires (microbiologie, biochimie, biologie structurale, modélisation moléculaire et chimie médicinale) pour obtenir une meilleure comprehension des interactions ligand-MBL, afin d'identifier les fonctions chimiques importantes pour la fixation des inhibiteurs potentiels, mais aussi de déterminer les résidus essentiels impliqués dans la reconnaissance des inhibiteurs, et ainsi pouvoir prédire l'impact des différentes mutations. Nos résultats conduiront au design d'inhibiteurs de MBLs avec une meilleure affinité et spécificité. Les composés seront synthétisés par l'équipe de chimie médicinale partenaire, et pour les composés les plus prometteurs nous initierons des études préliminaires pré-cliniques de toxicité. Nos résultats seront essentiels pour le développement des inhibiteurs avec des IC50 de l'ordre du nM et pour l'amélioration de leur propriétés pharmacologiques (solubilité, pénétration bactérienne) qui, en combinaison avec les ß-lactamines, seront capables d'empêcher leur hydrolyse par les carbapénèmases.

  • Titre traduit

    Structure-guided design of pan inhibitors of metallo-beta-lactamases


  • Résumé

    The fight against multi-drug resistant bacteria is turning into one of the greatest challenges faced by our societies. B-Lactams have been successful in limiting infectious diseases, but their use has increased exponentially leading to the emergence and spread of antibiotic resistance. B-lactamase-mediated resistance does not spare even the newest and most powerful B- lactams (i.e. the expanded-spectrum cephalosporins and carbapenems), whose activity is challenged by the extended-spectrum beta-lactamases, the metallo-B-lactamases (MBLs, class B), and the serine-carbapenemases (classes A and D). The most important need in the field of infectious diseases is the urgent development of new therapeutic strategies for MDR GNBs, especially those producing MBLs. Identifying MBL pan-inhibitors requires a better knowledge of structure-function relationships and use of modern drug design techniques, and this represents the purpose of the present project. The aim of the present project is to combine complementary approaches (microbiology, biochemistry, structural biology, molecular modelling and medicinal chemistry) to get useful insights in the ligand - MBL interactions, in order to better understand the chemical groups that are important in the binding of possible inhibitors, to determine the key residues involved in inhibitor recognition, and thus to foresee the impact of mutations. Our results will lead to the design of metallo-beta-lactamase inhibitors, with increased specificity and sensitivity. These compounds will be synthesized by the medicinal chemistry team and for the most promising we will start initial pre-clinical safety evaluation studies. Our results will constitute a prerequisite to the development of inhibitors with IC50s in the nM range and improve their pharmacological properties (solubility, bacterial penetration) that, in combinations with B-lactams, will protect the B-lactam antibiotic from the activity of these carbapenemases.