Détection automatisée de signaux en pharmacovigilance chez la femme enceinte à partir de bases médico-administratives

par Romain Demailly

Projet de thèse en Santé publique - épidémiologie

Sous la direction de Pascale Tubert-bitter et de Ismaïl Ahmed.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Santé Publique , en partenariat avec B2PHI - Biostatistique, Biomathématique, Pharmacoépidémiologie et Maladies Infectieuses (laboratoire) et de Université de Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2015 .


  • Résumé

    La pharmacovigilance a pour objectif de détecter le plus précocement les effets indésirables de médicaments commercialisés. Elle repose le plus souvent sur l'exploitation de notifications spontanées, c'est-à-dire la déclaration par un professionnel de santé de la survenue d'un événement indésirable dont l'origine suspectée est médicamenteuse. A l'échelle nationale ou internationale, ces notifications spontanées représentent de grands ensembles de données. Il a donc été proposé depuis une quinzaine d'années un certain nombre de méthodes statistiques visant à détecter des associations statistiques suspectes entre médicaments et effets indésirables (1,2). De manière schématique, une mesure d'association est calculée simultanément pour chacun des couples présents dans la base. Un signal est déclenché lorsque la mesure d'association dépasse un certain seuil. Ces approches sont donc caractérisées par le fait que les individus servant de référence sont des personnes ayant rencontré un autre événement indésirable et/ou pris un autre médicament que le couple ayant fait l'objet d'une notification spontanée par un professionnel de santé. Malgré le caractère obligatoire de la notification spontanée, des travaux ont montré que la sous-notification est très importante même dans le cas d'effets indésirables graves. De plus, cette sous-notification varie en fonction du type de médicaments, du patient ainsi que du type d'événement indésirable. Ainsi, on parle de détection de signaux, les signaux statistiques générés à partir de ces données devant obligatoirement être évalués par des experts pharmacovigilants. Plus récemment, un intérêt croissant s'est porté sur l'exploitation d'autres sources données pour la génération de signaux. En particulier, aux Etats Unis, un projet de grande envergure s'est focalisé sur l'exploitation de grandes bases privées de données de remboursement de médicaments et dont les conclusions ont été publiées dans un supplément de la revue Drug Safety (3). En France, l'exploitation des données du SNIIRAM (Système national d'information interrégimes de l'Assurance maladie) dans le cadre d'études pharmacoépidémiologiques a fait l'objet de travaux récents (4,5). La richesse de cette base de données, l'une des plus grandes bases médico-administratives au monde, réside dans le fait qu'elle contienne des données socio-démographiques (âge, sexe, présence d'une CMU-C), des caractéristiques médicales (Présence d'ALD, pathologies diagnostiquées à l'hôpital selon la codification CIM-10, ainsi que tous les actes médicaux et para-médicaux cotant CCAM) et l'ensemble des remboursements de soins (médicaments, dispositifs médicaux, actes de biologie ou d'imagerie, etc…) pour la presque totalité de la population française. Ces données sont aussi chaînées au PMSI (Programme de médicalisation des systèmes d'information), c'est-à-dire aux séjours hospitaliers ainsi que les données concernant l'activité externe des hôpitaux comme les consultations ou les urgences non hospitalisées. L'accès à ces données est fortement réglementé. La CNAMTS a également facilité l'accès de la communauté de chercheurs à l'échantillon généraliste des bénéficiaires (EGB) rassemblant les données du SNIIRAM pour un échantillon au 1/97ème de la population française. L'EGB compte environ 530 000 bénéficiaires du régime général issus de la cohorte du SNIIRAM. La base de données est actualisée en fonction des entrées (naissance, nouvelles affiliations au régime) et des sorties (décès ou changement de régime). Les données sont individuelles et anonymes avec le même chaînage ville-hôpital que le SNIIRAM et pour une profondeur des données, si l'on inclut les données du PMSI, remontant à 2009. Des études ont déjà montré l'utilité de l'EGB dans le suivi des comportements de soins, par exemple, dans le suivi post-infarctus du myocarde (6–8). La difficulté dans l'exploitation de ces grandes bases de données médico-administratives réside dans le fait qu'elles n'ont pas été conçues avec un objectif de réponse à des questions de santé. Ainsi le SNIIRAM contient très peu de données sociodémographiques. Il ne contient aussi aucune information directe concernant les pathologies pour lesquelles sont dispensés les soins (en dehors des affections longues durées). Par ailleurs les effets indésirables pouvant être étudiés sont nécessairement « graves » puisque requérant une hospitalisation. Les difficultés d'accès au SNIIRAM rendent son utilisation en routine, pour la pharmacovigilance, très difficile et il convient de se demander si l'EGB, plus accessible ne serait pas un outil précieux pour la détection de signal. Néanmoins, malgré une taille très importante, son exploitation pour la détection d'effets indésirables n'est réalisable que pour des effets indésirables relativement fréquents dans la population. Les femmes enceintes sont une population particulière, Le risque tératogène, en première ligne, est une crainte majeure au premier trimestre de la grossesse. En outre, tout au long de la grossesse existe le risque de complications fœtales ou maternelles, imposant un arrêt prématuré de la grossesse. Par ailleurs, les femmes enceintes sont considérées comme des personnes vulnérables dont la participation aux recherches cliniques, notamment médicamenteuse, est très réglementée. Il en résulte un manque de connaissance important des effets indésirables potentiels de médicaments au sein de cette population. Une des difficultés majeures dans la détection de signaux en pharmacovigilance réside dans la multitude de traitements potentiellement mis en cause pour chaque effet indésirable. Les femmes enceintes sont une population singulière dont les traitements sont contrôlés et réduits au strict minimum en raison des risques notamment fœtaux mal maîtrisés, et cela, en raison de la difficulté des études cliniques sur cette population jugée vulnérable. En outre, ces femmes sont le plus souvent jeunes et en bonne santé, limitant le nombre de patientes polytraitées et facilitant l'isolement d'un médicament dans le cas d'un effet indésirable. De plus, les femmes enceintes sont attentives à leur santé pendant leur grossesse et elles déclarent plus facilement toutes les modifications corporelles qu'elles subissent, amenant à un suivi médical renforcé. Ces éléments laissent donc entrevoir une mise en évidence facilitée des risques médicamenteux au sein de cette population. Dans un premier temps, un travail descriptif détaillé de l'EGB restreint aux femmes enceintes sera réalisé afin d'établir un état des lieux des prescriptions faite à cette population singulière. En effet les recommandations concernant les parturientes évoluent rapidement et il est probable que des médicaments non recommandés continuent d'être prescrits à ces femmes (Dompéridone, Metoclopramide, Bromocriptine, Valproate, etc…). Les motifs d'hospitalisations seront considérés comme de potentiels effets secondaires médicamenteux. Pour chacun d'entre eux sera listé l'ensemble des médicaments pris par les femmes ayant été hospitalisées pour cette raison. Un comité d'experts composé à la fois de pharmacovigilants, de gynécologues-obstétriciens et d'une sage-femme (le doctorant) aura la responsabilité d'analyser, en fonction des données de la littérature et de leur expérience, la plausibilité de chaque couple médicament-effet indésirable. Les couples qui auront recueilli l'approbation des experts seront rassemblés pour constituer un ensemble de référence qui servira d'outil de validation pour la suite du projet. Les couples jugés aberrants par les experts seront écartés tandis que les couples dont la plausibilité reste incertaine seront conservés jusqu'à l'exploration complémentaire sur le SNIIRAM en tant que nouvelles associations potentielles. Dans un second temps, nous appliquerons les méthodes de détection de signaux les plus éprouvées, déjà décrites dans la littérature sur les effets indésirables que nous aurons repérés lors de la description de l'EGB. Les méthodes étudiées seront tirées notamment de travaux proposés pour l'analyse des données de notifications spontanées mais aussi de travaux récents autour de la méthode en série de cas. Le troisième temps de ce projet de thèse consistera à évaluer la robustesse des signaux issus des différentes méthodes de détection sur la base de leur reproductibilité sur les données du SNIIRAM. A cette étape, une réflexion sera aussi conduite sur les différences observées entre l'ensemble de référence établi par les experts et les signaux « répliqués » ou non sur les données du SNIIRAM. Par ailleurs, il est envisageable à cette étape qu'un signal ayant un intérêt clinique important puisse faire l'objet d'une étude plus approfondie. Enfin, la dernière étape de ce projet consistera à perfectionner le modèle retenu au travers des étapes précédentes par une modélisation plus fine de l'exposition médicamenteuse pouvant notamment prendre en compte un effet dose. Ce volet s'appuiera sur les travaux d'Abrahamowicz et al.; l'un en particulier montrant par simulation l'intérêt de mieux modéliser l'exposition grâce à l'utilisation de splines plutôt que par la prise en compte de l'exposition de manière binaire.

  • Titre traduit

    Automated signal detection in pharmacovigilance on pregnant women from medical administrative databases


  • Résumé

    Pharmacovigilance of marketed drugs aims at early detection and prevention of adverse drug reactions (ADRs) that pre-approval trials may have failed to detect due to rarity, population subgroup specificity or long latency. Currently, all national and transnational pharmacovigilance systems rely on spontaneous reporting databases for which several statistical tools have been developed in order to highlight signals, that is adverse event – drug combinations statistically over- represented. Recently, a growing attention has moved toward the exploitation of electronic administrative and health databases to conduct pharmacoepidemiological studies or drug safety signal generation. Potential advantages of these databases lie in the exhaustivity of the records for a given population as opposed to the spontaneous character of current post marketing safety databases. Limits of these resources include the fact that they are not initially designed for safety surveillance purpose. In France, the SNIIRAM (The national inter-regime system of the health insurance) contains data from the general health insurance regime that covers more than 90% of the French population. The SNIIRAM includes data from non-hospital care claims linked to data from the hospital information system. The EGB (échantillon géneraliste des bénéficiaires) is based on a random sampling (1/97) of the SNIIRAM and is accessible to researchers within time compatible with the objective of signal detection. The main objective of this work is to develop and evaluate a signal detection strategy based on the analysis of the EGB data and specifically focused on pregnant women. Little is known on adverse effects of drugs taking during pregnancy since pregnant women are generally not included in clinical trials. The first part of the thesis will be devoted to a descriptive analysis of the drug consumption and the adverse events encountered during pregnancy. From this analysis, a reference set of drug-adverse event pairs will be established by a comity of experts comprising the applicant (midwife), gynecologists, pharmacists based on their expertise and literature review. The second step of the project will be devoted to the implementation of various statistical methods used for signal detection or more broadly in pharmacoepidemiology on the EGB data. Methods will be evaluated on their ability to detect the drug-adverse event pairs from the reference set. In a third step, we will investigate the robustness of the signals detected from the EGB based on their reproducibility on the SNIIRAM data. Finally, based on recent methodological works, we will study an extension of the selected detection method so it can account for the cumulative effect of drug exposure.