Etude des réponses T CD4+ et CD8+ induites chez l’homme par différentes stratégies vaccinales anti-VIH-1 utilisant des lipopeptides

Study of CD4+ and CD8+ T-cell responses induced in humans by different anti-HIV-1 vaccination strategies using lipopeptides

• Auteur / Autrice : Mathieu Surenaud
• Direction : Jean-Daniel Lelièvre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance le 11/10/2019
• Etablissement(s) : Paris Est
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil) - Institut Mondor de Recherche Biomédicale / IMRB
• Jury : Président / Présidente : Yves Lévy
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Matthieu Claude Perreau, Sylvie Le Gall, Christine Lacabaratz, Guislaine Carcelain, Victor Appay
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Matthieu Claude Perreau, Sylvie Le Gall

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphocytes T

Vaccination

VIH (virus)

Mots clés libres

Vih-1

Vaccin

Lipopeptide

Épitope

Lt cd4+

Lt cd8+

Hiv-1

Vaccine

Lipopeptide

Epitope

CD4+ T cell

CD8+ T cell

Résumé

Depuis les années 1990, l’ANRS (France Recherche Nord&Sud Sida-HIV hépatites) a mis en place une stratégie de vaccination anti-VIH-1 originale fondée sur l’utilisation de peptides contenant des épitopes T couplés à une molécule lipidique et capables d’induire des réponses poly-épitopiques. Ces lipopeptides ont la particularité d’induire des réponses cellulaires sans nécessiter d’adjuvant via l’activation du TLR2 par l’acide palmitique composant la queue lipidique de ces lipopeptides qui permet également la cross-présentation d’épitopes T CD8+ par les cellules dendritiques. Le candidat vaccin LIPO-5, constitué de 5 longs peptides (Gag 17-35, Gag 253-284, Nef 66-97, Nef 116-145, et Pol 325-355) comportant différents épitopes T CD8+ et CD4+ du VIH-1 de sous-type B couplés en position C-terminale à un acide monopalmitique via une lysine, est utilisé chez l’homme depuis bientôt 20 ans dans différents essais cliniques de phase I et II.Lors de cette thèse, nous nous sommes focalisés sur l’étude des réponses T CD4+ et CD8+ induites par les vaccins lipopeptidiques développés par l’ANRS et plus particulièrement sur le candidat vaccin LIPO-5, utilisé notamment dans les essais prophylactiques ANRS VAC 18 et VRI 01, et les essais thérapeutiques ANRS LIGHT et DALIA. Nous avons identifié et caractérisé les réponses T CD8+ et CD4+ post-vaccinales lors de l’essai DALIA et comparé ces réponses avec celles observées dans différents essais de vaccination thérapeutique et prophylactique menés par l’ANRS, utilisant des lipopeptides associés ou non à d’autres candidats vaccin (ALVAC, MVA et ADN).Nous avons ainsi pu montrer que l’immunodominance de ces réponses n’était pas modifiée entre volontaires sains et patients infectés par le VIH-1. De plus nous avons montré que l’utilisation du candidat vaccin LIPO-5 en « prime » était particulièrement intéressante pour focaliser les réponses vaccinales sur les régions conservées du VIH-1 intégrées dans ce vaccin, et que le LIPO-5 chargé sur des cellules dendritiques induisait une meilleure immunogénicité, confirmant l’intérêt de ce vaccin pour la stratégie de « DC targeting » ex vivo. Enfin, nous avons également montré que la vaccination lipopeptidique permettait l’induction spécifique d’IL-13 par les LT CD4+ et que cette réponse était associée à un faible rebond viral lors de la phase d’interruption de traitement de l’essai ANRS DALIA.Ces résultats sont importants dans la quête de vaccins prophylactiques et thérapeutiques efficaces contre le VIH-1.

Since the 90’s, the ANRS (France Recherche Nord&Sud Sida-HIV hépatites) has been committed to an original program combining basic science and clinical research developing an epitope-based vaccine strategy to induce a multiepitopic cellular response against HIV-1 using lipopeptide vaccines. These lipid-conjugated peptides can induce cellular responses without adjuvant, because the palmitic acid compound of the lipid tail, which can also promote cross-presentation of CD8+ T-cell epitopes by dendritic cells, activates TLR2. LIPO-5 vaccine candidate, composed of HIV-1 Gag 17-35, Gag 253-284, Nef 66–97, Nef 116–145, and Pol 325–355 peptidic sequences containing different CD4+ and CD8+ T-cell epitopes from HIV-1 clade B linked to a monopalmitic acid via a lysine in C-terminus, is used in humans for nearly 20 years in different Phase I and II clinical trials.During this work, we focused on CD4+ and CD8+ T-cell responses induced by lipopeptide vaccines developed by the ANRS, in particular LIPO-5 vaccine candidate used in ANRS VAC 18 and VRI 01 prophylactic vaccine trials and ANRS LIGHT and DALIA therapeutic ones. We identified and characterized post-vaccination CD4+ and CD8+ T-cell responses in DALIA trial and compared them to the responses observed in other therapeutic and prophylactic vaccine trials involving the use of lipopeptides either alone or in combination with other vaccine candidates (ALVAC, MVA, DNA).We showed that immunodominance was not affected between healthy individuals or HIV-1-infected patients. Moreover, we showed that priming with LIPO-5 was very usefull to focus T-cell responses to the HIV-1-conserved regions included in this vaccine candidate. In addition, we demonstrated that LIPO-5-loaded DC was the most immunogenic vaccine candidate, confirming the benefits of this vaccine candidate for ex vivo DC targeting. Last but not least, we also observed that lipopeptide vaccination induced IL-13 secretion by HIV-1-specific CD4+ T cells and that these IL-13 responses were associated with a lower viral rebound during the treatment interruption phase of the DALIA trial.These results are important in the search for effective prophylactic and therapeutic HIV-1 vaccines.