Elucidation chez la souris des fonctions pléiotropes du gène Hacd2 au cours du développement embryonnaire et de la vie postnatale

par Nahed Khadhraoui

Projet de thèse en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Laurent Tiret et de Fanny Storck.

Thèses en préparation à Paris Est , dans le cadre de SVS - Sciences de la Vie et de la Santé , en partenariat avec Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil) (laboratoire) et de Equipe 10 Biologie du systeme neuromusculaire (equipe de recherche) depuis le 01-09-2015 .


  • Résumé

    La mutation du gène Hacd1 mène à la myopathie chez les chiens et les humains et Hacd2, son paralogue plus proche, est fortement exprimée dans le muscle squelettique et le cœur. L'utilisation des souris Knockout (KO) et Knockdown KD) pour Hacd2, nous avons prouvé qu'il est un gène essentiel et que les souris homozygotes KO-Hacd2 et KD-Hacd2 meurent au cours du développement embryonnaire et pendant les premières semaines après la naissance, respectivement. Dans les deux cas, la morphogenèse ou la fonction cardiaque a été modifiée pour les souriceaux KD-Hacd2 qui présentent une faiblesse générale et une cachexie. Lors de projet de thèse, les rôles de Hacd2 seront approfondis à la fois dans les muscles cardiaques et squelettiques en utilisant des embryons KO-Hacd2, des souriceaux KD-Hacd2 et des KO conditionnels de Hacd2 dans les deux tissus. L'étude du rôle du gène Hacd2 dans la myopathie congénitale comprendra des analyses génétiques, histologiques et des évaluations fonctionnelles (électrocardiogramme, échocardiographie, mesure de l'activité locomotrice et de la force maximale musculaire, les capacités métaboliques). Enfin, des analyses lipidomiques sur des tissus (wt et déficients en HACD2)devraient nous permettre d'identifier des lipides candidats pour les stratégies thérapeutiques.

  • Titre traduit

    Elucidation in mice of pleiotropic functions of the Hacd2 gene during embryonic development and postnatal life


  • Résumé

    Mutation of Hacd2 leads to myopathy in dogs and humans and Hacd2, its closest paralog, is highly expressed in skeletal muscle and heart. using knockout(KO) and Knockdown KD) mice for Hacd2 we proved it is an essential gene as KO-Hacd2 and KD-Hacd2 homozygous mice die during mid-embryonic development and the first postnatal weeks respectively. in bothes cases, cardiac morphogenesis or function was altered and KD-Hacd2 pups presented a general weakness and cackexia. during PhD project, the roles of Hacd2 will be thoroughly investigated both in cardiac and skeletal muscles using KO-Hacd2 embryos, KD-Hacd2 pups and conditional KO of Hacd2 in both tissues; The study will include histological analyses and fonctional evalution using electrocardiography, echocardiography and measurement of locomotor activity, muscle maximal force and metabolic capacites. finally, lipidomic analyses on HACD2-deficient tissues should provide us with lipid condidates for therapeutic strategies.