Role des Péricytes Pulmonaires dans l'Hypertension Artérielle Pulmonaire : à la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques

par Jennifer Bordenave

Projet de thèse en Physiologie, physiopathologie

Sous la direction de Christophe Guignabert.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué , en partenariat avec Hypertension Artérielle Pulmonaire : Physiopathologie et Innovation Thérapeutique (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-11-2015 .


  • Résumé

    L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie incurable à issue fatale, justifiant la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques. Bien que la prise en charge ait considérablement évolué ces dernières années, les thérapies actuelles restent essentiellement palliatives et ne ciblent pas directement les mécanismes physiopathologiques directement impliqués dans l'obstruction vasculaire pulmonaire progressive conduisant à l'insuffisance cardiaque. C'est pourquoi, une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués dans l'accumulation exagérée de cellules de la paroi vasculaire et l'infiltration périvasculaire de cellules inflammatoires reste essentielle dans cette maladie. Les péricytes (PC) sont fortement suspectés de jouer un rôle déterminant dans cette pathogenèse, non seulement en raison de leur position et distribution, de leur rôle dans l'homéostasie vasculaire, de leur plasticité et spécificité tissulaire, mais aussi vu leur nette augmentation en nombre autour des artérioles pulmonaires remodelées. Cependant, les mécanismes impliqués dans leur accumulation autour des vaisseaux remodelés ainsi que leur importance dans la mise en place et la progression de l'HTAP restent encore incompris. De plus, nous ne savons pas si les PC présentent ou non des anomalies phénotypiques dans l'HTAP. Pour répondre à ces questions, nous avons récemment développé un protocole d'isolement et de culture des PC humains (95% de pureté) à partir de prélèvements pulmonaires de patients HTAP et contrôles. Une banque de cellules contenant des PC HTAP et contrôles a ainsi pu être mis en place et est régulièrement agrémentée de nouvelles cellules.

  • Titre traduit

    Role of pericytes pulmonary in Pulmonary arterial hypertension : in search of new therapeutic targets


  • Résumé

    Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a life-threatening cardiopulmonary disorder, with poor prognosis (mean survival of 2.8 yrs) and no curative options, characterized by an occlusive remodeling of pulmonary arterioles that ultimately leads to heart failure. Current PAH specific therapies mainly induce relaxation of the pulmonary arteries, decrease symptoms, and delay clinical worsening, but they do not offer ways to reverse the pulmonary vascular obstruction and to limit the perivascular immune cell infiltration that lead to functional decline of PAH patients. Thus, understanding the cellular and molecular mechanisms underlying these two critical features for PAH development/ progression is clearly needed. Pericytes (PC) are found around pre-capillary arteries, capillaries, and post-capillary venules. They occupy a strategic position at the interface between circulating blood and interstitial space, and at close proximity to endothelial (EC) and smooth muscle cells (SMC). PC are central regulators of vascular development, stabilization, maturation, and remodeling, modulating: 1) EC growth, proliferation, differentiation and migration; 2) SMC contraction and capillary blood flow; 3) immune cell functions. PC also possess a multi-lineage differentiation potential. Importantly, we have recently reported excessive PC coverage in pulmonary arterioles in experimental and human PAH (a 2- to 3-fold increase), a phenomenon that contributes to vascular remodeling as a source of SMC-like cells (Ricard et al., Circulation 2014). However, the underlying mechanisms and their dynamic role in PAH are still unknown. Furthermoe, we do not know whether pulmonary PCs are phenotypically and functionally altered in PAH. To answer these questions, we have recently established a protocol to isolate and culture human PCs (95% high purity) from lung specimens obtained after lung transplantation for PAH patients and after lung surgery for controls, and developed a cell bank containing PAH- and control-PCs.