TEMPI - Transition épithélio-mésenchymateuse et processus inflammatoire pro-métastatique

par Déborah Neyrinck Leglantier

Projet de thèse en Médecine - STS

Sous la direction de Myriam Polette.

Thèses en préparation à Reims , dans le cadre de Ecole Doctorale Sciences, Technologies, Santé , en partenariat avec (PERPMP) Plasticité de l'Epithélium Respiratoire dans les conditions normales et Pathologiques (laboratoire) depuis le 02-09-2015 .


  • Résumé

    Les cancers broncho-pulmonaires représentent un vrai problème de santé publique. Les cancers broncho-pulmonaires constituent la première cause de mortalité par cancer en France avec une incidence de plus en plus importante chez les femmes. La détermination de nouveaux biomarqueurs d'agressivité comme outils pronostiques est une nécessité pour une meilleure prise en charge des patients. Lors de la conversion métastatique des tumeurs épithéliales, les cellules tumorales acquièrent la capacité d'envahir le tissu sous-jacent et de former des métastases à distance. Tout au long de la cascade métastatique, des modifications phénotypiques, régulées dans l'espace et dans le temps, se produisent au sein des cellules tumorales épithéliales, conférant à quelques-unes d'entre elles la capacité à franchir ces barrières successives et à développer des métastases. Parmi ces modifications, le processus de transition épithélio-mésenchymateuse (TEM), caractérisé par une diminution des caractéristiques épithéliales et une acquisition d'attributs mésenchymateux, provoque une diminution de la cohésion cellulaire et une augmentation de propriétés invasives. Ce processus, réversible, déjà présent lors de l'embryogenèse est réactivé de façon aberrante lors de la dissémination métastatique. Jusqu'à présent, la plupart des études liées à la TEM se sont plutôt focalisées sur la dissection des voies de signalisation impliquées dans l'induction des programmes de TEM et sur la caractérisation des modifications cellulaires intrinsèques des cellules ayant subi la TEM. Cependant, la dissémination métastatique des cellules tumorales épithéliales repose largement sur les interactions qu'elles établissent avec les cellules de l'hôte recrutées dans le microenvironnement tumoral. Une hypothèse très récente est que les programmes de TEM représenteraient des régulateurs pertinents de la surexpression de cytokines pro-angiogéniques et pro-inflammatoires dans les cellules tumorales et pourraient donc influencer directement le recrutement et l'activation de cellules de l'hôte. L'objectif général de ce projet est d'étudier le rôle des cellules tumorales épithéliales ayant effectué une TEM dans la polarisation et le recrutement des cellules inflammatoires présentes dans le microenvironnement tumoral. Cette problématique sera abordée selon trois axes principaux : 1) Caractériser l'infiltrat stromal inflammatoire du microenvironnement tumoral dans les cancers broncho-pulmonaires en relation avec les figures de TEM ; 2) Etudier l'implication des processus de TEM dans le recrutement des cellules inflammatoires ; 3) Identifier les facteurs de la TEM impliqués dans le recrutement des cellules inflammatoires. Cette étude devrait nous permettre de présenter la preuve d'un lien direct entre l'acquisition d'un phénotype de TEM par les cellules tumorales, la production de médiateurs pro-inflammatoires et en conséquence le recrutement et/ou la différenciation des cellules inflammatoires du microenvironnement. La mise en place d'un microenvironnement facilitateur et permissif comme conséquence d'une TEM pourrait devenir un nouveau biomarqueur biologique à prendre en compte dans l'évaluation de l'agressivité tumorale. De façon plus générale, ce programme devrait contribuer à enrichir les connaissances dans deux grands domaines de la progression métastatique que sont la plasticité des cellules tumorales acquise au cours de la TEM et la réponse immune et d'envisager la mise au point de thérapies ciblées complémentaires.

  • Titre traduit

    Epithelial-mesenchymal transition and pro-metastatic inflammatory process


  • Résumé

    Lung cancers represent a real public health problem. The lung cancers are the major cause of cancer mortality in France with an incidence of more and more important in women. The identification of new biomarkers as prognostic tools of aggression is a need for better management of patients. When metastatic epithelial tumors conversion, tumor cells acquire the ability to invade the underlying tissue and form distant metastases. Throughout the metastatic cascade, phenotypic changes, controlled in space and time, occur in the epithelial tumor cells, giving some of them the ability to cross these successive barriers and develop metastasis. Among those changes, the epithelial-mesenchymal transition (EMT), characterized by decreased epithelial characteristics and acquire mesenchymal characteristics, causes a decrease in cellular cohesion and increased invasive properties. This process, reversible, already present during embryogenesis is reactivated aberrantly during metastasis. Until now, most studies related to EMT were rather focused on the dissection of signaling pathways involved in the induction of EMT programs and on the characterization of intrinsic cellular changes of cells that have undergone EMT. However, metastatic spread of epithelial tumor cells is largely based on the interactions they establish with the host cells recruited into the tumor microenvironment. A very recent hypothesis is that EMT programs represent relevant regulators overexpression of pro-angiogenic cytokines and proinflammatory in tumor cells and may therefore directly influence the recruitment and the host cell activation. The overall objective of this project is to study the role of epithelial tumor cells that carried out a EMT in the polarization and recruitment of inflammatory cells present in the tumor microenvironment. This issue will be addressed in three main areas: 1) To characterize the inflammatory infiltrate stromal tumor microenvironment in lung cancers in relation to the figures of EMT; 2) To study the involvement of the EMT process in the recruitment of inflammatory cells; 3) Identify factors EMT involved in the recruitment of inflammatory cells. This study should allow us to present evidence of a direct link between the acquisition of an EMT phenotype by tumor cells, production of pro-inflammatory mediators and therefore the recruitment and / or differentiation of inflammatory cells microenvironment. The establishment of a facilitator and permissive microenvironment result of a EMT could become a new biological biomarker to be considered in the evaluation of tumor aggressiveness. More generally, this program should contribute to the knowledge in two major areas of metastatic progression that are the plasticity of tumor cells acquired during the EMT and the immune response and to consider the development of additional targeted therapies .