Synthèse et étude de conjugués peptidiques multimériques pour le ciblage sélectif de cellules cancéreuses

par Benjamin Liet

Projet de thèse en Chimie Biologie

Sous la direction de Olivier Renaudet (edcsv) et de Nathalie Berthet.

Thèses en préparation à Grenoble Alpes , dans le cadre de Chimie et Sciences du Vivant , en partenariat avec Département de Chimie Moléculaire (laboratoire) et de I2BM - Ingéniérie et Intéractions Biomoléculaires (equipe de recherche) depuis le 01-10-2015 .


  • Résumé

    Malgré des avancées significatives dans la thérapie du cancer, les traitements actuels restent controversés du fait d'effets secondaires intolérables. L'immunothérapie ciblée est récemment devenu une alternative idéale pour améliorer les modalités de traitement des patients. Cependant, très peu de méthodes sont disponibles à ce jour et le principal problème reste l'adressage. Dans ce contexte, nous sommes intéressés dans le design, la synthèse et l'étude de structures biomoléculaires capables de rediriger les anticorps endogènes présents dans la circulation sanguine vers les tumeurs, sans immunisation préliminaire. Un aspect important de ce projet est de prendre en compte l'hétérogénéité morphologique de la membrane tumorale de façon à améliorer la sélectivité et le processus de reconnaissance. Pour cela, nous associerons divers mimes synthétiques de biomarqueurs connus en une seule molécule pour permettre des interactions simultanées avec les tumeurs. En particulier, nous utiliserons de la chimie combinatoire ("split & mix" et banques aléatoires) et de la biochimie ("phage display") afin de trouver des mimes d'anticorps et de lectines utilisés pour la thérapie ou le diagnostic du cancer. Chaque peptide conjugué sera ensuite synthétisé en utilisant des méthodes chimiosélectives et sera étudié par des techniques de biophysique (ITC, SPR, QCM-D, RMN) et des expériences de liaison cellulaire (cytométrie en flux et microscopie confocale).

  • Titre traduit

    Synthesis and study of multimeric peptide conjugates for selective binding of cancer cells


  • Résumé

    Despite significant progress in cancer therapy, current treatments are still controversial due to intolerable side effects. Targeted immunotherapy has recently emerged as an ideal alternative to improve treatment modalities for cancer patients. However, very limited approaches are available today and major issues remain to be addressed. In this context, we are interested in the design, the synthesis and the study of smart biomolecular structures capable of redirecting endogenous antibodies present in the human bloodstream against tumors, without preliminary immunization. One important aspect of this project is to take the morphological heterogeneity of the tumor membrane into account to improve the selectivity of the recognition process. To address this issue, we will associate diverse synthetic mimetics of known biomarkers within a single molecule to enable simultaneous interactions with tumors. In particular, we will use combinatorial chemistry (split & mix and randomized libraries) and biochemistry (phage display) to discover mimetics of antibodies and lectins used in cancer therapy or diagnostic. Each peptide conjugate will be further synthesized using chemoselective methods and studied by biophysical techniques (ITC, SPR, QCM-D, NMR) and cell binding assays (flow cytometry and confocal microscopy).