Modélisation pathologique pour la neurofibromatose de Type 1. Développement d'un test d'étude et applications pour la découverte de molécules actives

par Deborah Aubin

Projet de thèse en Physiologie, physiopathologie

Sous la direction de Brigitte Onteniente et de Christine Baldeschi.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (2015-.... ; Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine) , en partenariat avec Centre d'étude des cellules Souches (laboratoire) et de Université d'Évry-Val-d'Essonne (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-09-2014 .


  • Résumé

    Les cellules de Schwann (SCW) constituent le deuxième type cellulaire affecté dans la neurofibromatose de type 1 et sont à l'origine du développement des neurofibromes. Dans les nerfs non atteints, les cellules de Schwann sont étroitement associées aux axones. La perte de cette interaction physique est un élément précoce du développement des neurofibromes, associé à une hyperprolifération des SCW. Ce projet s'inscrit en complément indispensable au projet « mélanocytes » déjà mené pour définir une stratégie thérapeutique globale dans NF1. Ce projet, prévu sur 3 ans, s'implémentera en 5 phases : - la création de lignées iPSC à partir de prélèvements provenant de donneurs porteurs de NF1 et d'une Master cell bank de SCW issues des iPSC-NF1 - la validation de l'outil cellulaire d'après les résultats obtenus sur les hESC- NF1+/- - l'identification des voies de signalisation et d'une cible cellulaire susceptible d'être utilisée comme 
marqueur - le développement d'un test phénotypique sur la base de ce marqueur - l'identification de famille(s) de molécules aptes à réverser le phénotype pathologique par criblage d'une 
chimiothèque de 20 000 composés

  • Titre traduit

    Neurofibromatosis disease modelling. Development of a test study and applications for the discovery of active molecules


  • Résumé

    Schwann cells (SCW) are the second cell type affected in neurofibromatosis type 1 and are behind the development of neurofibromas. In nerves, Schwann cells are closely associated with axons. The loss of this physical interaction is an early part of the development of neurofibromas, associated with hyperproliferation of SCW. This project is in essential complement to the"melanocytes" project already led to define an overall therapeutic strategy in NF1. The project, planned over 3 years, will implement in 5 phases: - The creation of iPSC lines from samples from NF1 donors and a cell bank derived from iPSC SCW-NF1 - Validation of the cellular tool according to the results obtained on the hESC- NF1 +/- - The identification of signaling pathways and cellular target that may be used as a marker - The development of a phenotypic test based on this marker - The family identification of molecules able to reverse the disease phenotype by screening a chemical library of 20,000 compounds