Approche par les cellules pluripotentes de la diversité motoneuronale au cours du développement et des maladies

par Vincent Mouilleau

Projet de thèse en Immunologie

Sous la direction de Marc Peschanski.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué , en partenariat avec Centre d'étude des cellules Souches (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-09-2015 .


  • Résumé

    La formation des circuits moteurs contrôlant des muscles spécifiques dépend, lors du développement, de la production de centaines de types distincts de MNs. En fonction de leur position dans l'axe rostro-caudal, ces catégories de MNs acquièrent des propriétés moléculaires spécifiques qui régissent la position de leurs corps cellulaires, la spécificité de projection vers leurs cibles musculaires définies ou encore leurs propriétés physiologiques. Cette diversité des MNs s'illustre dans les maladies les affectant comme la maladie de Charcot ou les SMAs. Chaque maladie des MNs est caractérisée par des troubles moteurs bien spécifiques. L'hétérogénéité des symptômes est liée à l'atteinte différentielle de types particuliers de MNs. Les bases moléculaires de ces sensibilités différentielles sont actuellement inconnues. Par conséquent, déterminer les mécanismes de spécification et les caractéristiques des différentes identités motoneuronales ainsi que l'érosion de ces identités dans des contextes pathologiques est essentiel pour comprendre la formation des circuits moteurs, les maladies les affectant et proposer de nouvelles pistes thérapeutiques. Cependant ces questions sont actuellement peu étudiées de par l'accès limité dans des modèles animaux et, à fortiori chez l'homme 1) aux stades précoces du développement pour comprendre les mécanismes spécifiant précisément l'identité des types de MNs ; 2) aux différents types de MNs normaux et pathologiques pour définir leurs différences moléculaires et fonctionnelles et comprendre comment les maladies les affectent de façon différentielle. La possibilité de cibler, in vitro, la différenciation des cellules souches pluripotentes (CSP = cellules souches embryonnaires et cellules souches induites à la pluripotence (iPS)) en tout type cellulaire d'intérêt est une occasion unique pour contourner ces problèmes. Ainsi, la différenciation des CSPs fournit un modèle accessible expérimentalement pour étudier comment les facteurs développementaux contrôlent la spécification des différents types cellulaires et représentent donc une approche unique d'étude du développement humain. En retour, le contrôle fin du potentiel de différenciation de ces cellules permet d'avoir accès à des types cellulaires spécifiques pour la modélisation pathologique, le criblage de composés chimiques a visé thérapeutique ou pour la thérapie cellulaire. Ces dernières années, nous avons participé à établir la différenciation des CSPs murines et humaines comme nouveau modèle d'étude du développement et des pathologies du système nerveux en particulier des motoneurones. Ainsi, nous avons récemment découvert et publié (Maury et al, Nature Biotechnology, 2015) les procédures les plus efficaces à l'heure actuelle pour spécifier à partir de CSPs humaines plusieurs catégories de neurones et en particulier plusieurs types de MNs différentiellement affectés dans des maladies. Fort de ces résultats et de notre expertise, le projet de thèse vise à utiliser les CSP humaines pour caractériser les voies développementales contrôlant la spécification des différentes identités motoneuronales du tronc cérébral et de la moelle épinière (Objectif 1). L'accès à ces différentes catégories de motoneurones permettra d'étudier, en utilisant des cellules iPS dérivées de patients atteints par des maladies des motoneurones, les bases moléculaires et cellulaires de l'atteinte différentielle des populations motoneuronales en contexte pathologique (Objectif 2).

  • Titre traduit

    Pluripotent stem cell approaches of motor neuron diversity in development and diseases


  • Résumé

    In the hindbrain and the spinal cord, hundreds of motor neuron (MN) subtypes are specified and display differential sensitivities in diseases. The mechanisms controlling subtype specification, the differences between MN identities and the impact of diseases on these identities to cause selective dysfunctions remain largely unknown. We recently demonstrated the possibility to efficiently specify hindbrain and spinal cord progenitors from human pluripotent stem cells (PSC). The project aims at using PSC targeted differentiation to 1) decipher how morphogens act in human models to control MN diversification; 2) Study how a rare form of spinal muscular atrophy selectively targets limb innervating MNs. This project should reinforce the use of PSC differentiation for basic and translation studies, unravel rules controlling motor circuit formation and improve our understanding of MN diseases