Conception et synthèse de ligands peptidomimétiques du récepteur de la ghréline
Auteur / Autrice : | Mathieu Maingot |
Direction : | Jean-Alain Fehrentz |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Ingénierie biomoléculaire |
Date : | Soutenance le 18/11/2015 |
Etablissement(s) : | Montpellier |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Sciences Chimiques (Montpellier ; 2015-....) |
Jury : | Président / Présidente : Jean Martinez |
Examinateurs / Examinatrices : Jean-Alain Fehrentz, Jean Martinez, Brigitte Jamart, Nadia Patino, Séverine Denoyelle, Hélène Gras-Masse | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Brigitte Jamart, Nadia Patino |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
La ghréline est une hormone de 28 acides aminés, synthétisée principalement par l'estomac. D'abord identifiée comme un sécretagogue de l'hormone de croissance, elle joue également un rôle central dans la prise alimentaire, la glycémie ainsi que dans certains processus liés à l'addiction. Ces effets sont médiés par un récepteur couplé aux protéines G : le GHS-R1a (Growth Hormone Secretagogue Receptor). Ce récepteur possède une activité constitutive élevée et un réseau de signalisation intra-cellulaire relativement complexe via l'activation de β-arrestines et de différentes isoformes de protéines G (Gq, Gi/o, G12/13). Compte tenu de ces multiples effets, les ligands du GHS-R1a présentent un intérêt thérapeutique certain.Cette thèse est consacrée au développement d'antagonistes et d'agonistes inverses du hGHS-R1a, dont la structure est basée sur le motif 1,2,4-triazole 3,4,5-trisubstitué. Grâce à une étude successive des différents substituants de cette plateforme peptido-mimétique nous avons identifié des antagonistes d'affinités nanomolaires ainsi que des agonistes inverses possédant une efficacité significative. Ces composés paraissent donc être des candidats intéressants pour des études in vivo sur des modèles de prise alimentaire ou d'addiction. D'autre part, une étude pharmacologique sophistiquée, menée sur nos composés, a démontré qu'il est possible d'obtenir des ligands biaisés sur la base du motif triazole. Ces résultats fournissent de nouvelles informations sur la sélectivité fonctionnelle du GHS-R1a. Ainsi, associés à des études in vivo complémentaires, ces données pourraient être précieuses pour la conception de nouveaux médicaments possédant des effets secondaires limités.