Etude du complexe lamine-emerine mute dans la dystrophie musculaire d'Emery Dreifuss

par Camille Samson

Projet de thèse en Biochimie et biologie structurale

Sous la direction de Sophie Zinn.

Thèses en préparation à Paris Saclay en cotutelle avec Freie Universitat Berlin , dans le cadre de Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué , en partenariat avec Institut de Biologie Intégrative de la Cellule (I2BC) (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2014 .


  • Résumé

    Les protéines de l'enveloppe nucléaire interne sont impliquées dans différents processus cellulaires. Certaines de ces protéines contribuent à la forme et au positionnement du noyau; elles jouent alors un rôle dans la régulation des propriétés mécaniques nucléaires. Certaines contribuent à l'organisation du génome et à la régulation de l'expression des gènes. Enfin, elles peuvent participer à la réponse aux dommages de l'ADN. Au cours de ma thèse, j'ai principalement mis l'accent sur le rôle de trois protéines, l'émerine, la lamine A et BAF, d'abord parce que ces trois protéines étaient impliquées dans la régulation de la forme et de la résistance du noyau. En effet, l'émerine est phosphorylée lors d'un stress mécanique, afin d'augmenter la rigidité du noyau (Christophe Guilluy et al., 2014). La carence en Lamine A/C est associée à la fois à un défaut dans la mécanique du noyau et à la transcription des gènes activés de façon mécanique (Lammerding J et al., 2004, Kris Noel Dahl et al., 2008). Il a été démontré qu'après un stress mécanique, la lamine A est modifiée par des modifications post-traductionnelles et présente un dépliement partiel de son domaine Igfold (Joe Swift et al., 2014). Enfin, BAF interagit avec la chromatine afin de réguler l'assemblage et l'organisation du noyau (Margalit et al., 2005, Mátyás Gorjánácz et al., 2007). En outre, les trois protéines interagissent ensemble à l'enveloppe nucléaire interne (James M. Holaska et al., 2003, Bengtsson et al., 2006). Malgré cela, seuls quelques détails moléculaires sont connus concernant ces protéines et leurs fonctions. J'ai choisi de me concentrer d'abord sur la structure de l'émerine, l'oligomérisation et les modifications post-traductionnelles afin de comprendre comment cette protéine pourrait jouer un rôle dans la réponse du noyau au stress mécanique et pour comprendre comment sa fonction est régulée dans cette situation. Ensuite, j'ai étudié l'interaction de l'émerine avec la lamin A et BAF afin de comprendre comment ces interactions contribuent à la fonction de l'émerine.

  • Titre traduit

    Study of the mutated emerin-lamin complex in the Emery-dreifuss muscular dystrophy


  • Résumé

    Proteins of the inner nuclear envelope have several essential functions in different cellular processes. Some of these proteins contribute to the nuclear shape and positioning; they play a role in the regulation of nuclear mechanical properties. Some contribute to genome organization and the regulation of gene expression. Finally, they may participate to the DNA damage response. During my thesis, I mainly focused on the role of three proteins, emerin, lamin A and BAF, first because, those three were shown as implicated in the regulation of nuclear shape and resistance. Indeed, emerin is phosphorylated during a mechanical stress, in order to increase nucleus stiffness (Christophe Guilluy et al., 2014). Lamin A/C deficiency is associated with both defective nuclear mechanics and impaired mechanically activated gene transcription (Lammerding J et al., 2004, Kris Noel Dahl et al., 2008). It was demonstrated that after a mechanical stress, lamin A is post-translationally modified and exhibits a partial unfolding of its Igfold domain (Joe Swift et al., 2014). Finally, BAF interacts with chromatin in order to regulate nuclear assembly and organization (Margalit et al., 2005, Mátyás Gorjánácz et al., 2007). In addition, the three proteins interact together at the inner nuclear envelope (James M. Holaska et al., 2003, Bengtsson et al., 2006). Despite of this, only few molecular details are known concerning these proteins and their functions. I chose to focus first on emerin structure, oligomerization and post-translational modifications in order to understand how this protein could play a role in the nucleus response to mechanical stress and to understand how its function is regulated in this situation. Then, I studied emerin interaction with lamin and BAF in order to understand how these interactions contribute to emerin function.