Conception et synthèse d'une nouvelle génération de promédicament nanoparticules contre le cancer

par Daniele Vinciguerra

Projet de thèse en Pharmacotechnie et biopharmacie

Sous la direction de Julien Nicolas et de Patrick Couvreur.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué , en partenariat avec Institut Galien Paris-Sud (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 25-09-2015 .


  • Résumé

    Afin de surmonter les principales contraintes rencontrées avec les médicaments encapsulés physiquement à l'intérieur de nanocarriers (par exemple, une mauvaise charge de la drogue, "burst release" de médicaments encapsulés, etc), le projet envisagent de concevoir nanocarriers de médicaments plus puissants en passant du «physique» à la "chimique" encapsulation. Cette volonté permet de répondre aux objectifs suivants: (I) concept de promédicament, lier les médicaments anticancéreux à des fractions bio-inspirés pour préparer une grande bibliothèque de différents précurseurs de médicaments en faisant varier la nature du médicament (agent alkylant, un agent anti-mitotique, etc.), la nature du polymer (lipides naturels, synthétiques (poly) des terpènes, des polypeptides, etc.) et la nature du liaison (ester, amide, le pH, etc. sensible). Ce résultat sera obtenu soit par couplage direct entre le médicament et le progroupement ou en utilisant des procédés de polymérisation de pointe à l'aide du médicament comme initiateur; (Ii) préparation de nanoparticules précurseurs de médicaments par auto-assemblage dans des solutions aqueuses et évaluer leurs caractéristiques et de la stabilité colloïdale dans différents milieux (eau, tampon et les fluides biologiques), ainsi que le libération du médicament; (Iii) effectuer l'évaluation biologique préliminaire in vitro sur des modèles expérimentaux de cancer. (Iv) l'analyse comparative des différentes nanoparticules de promédicament et choisir le meilleur candidat pour de plus amples investigations (expériences, par exemple, in vivo, biodistribution, pharmacocinétique).

  • Titre traduit

    Design and synthesis of a new generation of prodrug nanoparticles against cancer


  • Résumé

    In order to overcome the main limitations encountered with physically encapsulated drugs inside nanocarriers (e.g., poor drug payload, “burst” release of encapsulated drugs, etc), the project envision to design more potent drug nanocarriers by moving from the “physical” to the “chemical” encapsulation paradigm. This will allows to address the following objectives: (i) taking advantage of the prodrug concept, to link anticancer drugs to bio-inspired moieties in order to prepare a large library of different prodrugs by varying the nature of the drug (alkylating agent, antimitotic agent, etc), the nature of the promoiety (natural lipids, synthetic (poly)terpenes, polypeptides, etc) and the nature of the linker (ester, amide, pH sensitive etc). This will be achieved either by direct coupling between the drug and the promoiety or by using advanced polymerization methods using the drug as initiator; (ii) preparing prodrug nanoparticles by self-assembly in aqueous solutions and assess their colloidal features and stability in different media (water, buffer and biological fluids), as well as the drug release patterns; (iii) performing their preliminary biological evaluation by means of in vitro assays on experimental cancer models. (iv) benchmarking the different prodrug nanoparticles and select the best candidate(s) for further investigations (e.g., in vivo experiments, biodistribution, pharmacokinetics).