Développement d'un modèle personnalisé de prédisposition génétique du cancer du sein et identification des facteurs prédictifs d'initiation tumorale.

par Cécile Davaine

Projet de thèse en Physiologie, physiopathologie

Sous la direction de Annelise Bennaceur-Griscelli.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (2015-.... ; Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine) , en partenariat avec Inserm U 935 - Modèles de cellules souches malignes et thérapeutiques (laboratoire) , Cellules souches leucémiques, cancer et pluripotence induite (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2015 .


  • Résumé

    L'objectif global du projet est d'étudier l'impact des cycles successifs de l'EMT/MET sur les fonctions cellulaires et moléculaires dans les cellules épithéliales mammaires issues de lignées immortalisées ou cellules primaires dérivées de cellules souches iPS et de modéliser les étapes précoces de transformation tumorale liées aux mutations germinales de BCRA1. Le rôle de BRCA1 dans le développement et la biologie du tissu mammaire normal et sa transformation maligne reste important à explorer avec plusieurs questions majeurs à résoudre notamment les bases biologiques à la spécificité d'organe de la transformation maligne et au statut de prédisposition lié aux mutations germinales de BCRA1. Des résultats expérimentaux récents montrent que le statut hétérozygote confère des anomalies infra-biologiques et certains traits phénotypiques spécifiques permettant de discerner les cellules mutées hétérozygotes des cellules normales non mutées. L'élaboration d'un model cellulaire relevant avec des tests fonctionnels évaluant la fonction de la protéine mutée sur les mécanismes cellulaires et moléculaire du risque de transformation tumoral serait un atout considérable pour prédire le risque, identifier des biomarqueurs de prévention et tester des agents thérapeutiques permettant de corriger le trait phénotypique associé au statut mutationnel de BRCA1 avant la transformation tumorale.

  • Titre traduit

    Development of a genetic predisposition customized model of breast cancer and identification of predictive factors for tumor initiation.


  • Résumé

    The overall objective of the project is to explore the role of successive cycles of EMT/MET in the cellular and molecular functions in mammary epithelial cells from immortalized models or primary cells from induced pluripotent stem cells and to model the early stages of tumor transformation related to germline mutations of BRCA1. The role of BRCA1 in the development and biology of normal breast tissue and malignant transformation remains important to explore with several major issues to resolve including the biological basis to the organ specificity of malignant transformation and the status associated with predisposing germline mutations of BRCA1. Recent experimental results show that the heterozygous status confers infra-biologic abnormalities and specific phenotypic traits allowing to discern the heterozygous mutated cells from normal non-mutated cells. The development of a cell model with relevant functional tests that assess the function of the mutated protein on the cellular and molecular mechanisms of tumor transformation may be a considerable asset to predict risk, identify biomarkers for prevention and testing therapeutic agents to correct the phenotypic trait associated with BRCA1 mutational status before tumor transformation.