Rôle du récepteur de la sérotonine 5-HT4 dans la résilience au stress.

par Charlène Faye

Projet de thèse en Sciences pharmacologiques

Sous la direction de Denis David et de Denis David.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (2015-.... ; Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine) , en partenariat avec Santé mentale et santé publique (laboratoire) , Dépression, plasticité et résistance aux antidépresseurs (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2015 .


  • Résumé

    Après avoir montré qu'une administration unique i.p. ou intra-corticale d'un agoniste du récepteur 5-HT4 induit une activité de type anxiolytique rapide, nous avons cherché à comprendre le rôle du circuit cortex-DRN dans cette réponse rapide. Nous avons dans un premier temps, induit une déplétion en sérotonine dans le DRN, suivie par une injection intra-corticale d'un agoniste du récepteur 5-HT4 ou de diazepam en même temps que la réalisation de tests comportementaux. Dans un deuxième temps, nous avons utilisé la technique d'optogénétique pour inhiber les projections terminales du PFC vers le DRN, simultanément à l'administration d'un agoniste du récepteur 5-HT4 ou de diazepam et à la réalisation des tests comportementaux. Puisque l'anxiété à long terme est un facteur de risque de développement de troubles dépressifs, nous évaluerons si traiter l'anxiété, permet de prévenir l'apparition des troubles dépressifs. Ainsi, nous vérifierons si un traitement par un agoniste des récepteurs 5-HT4, comparativement à un antidépresseur de type ISRS ou monomaminergique classiquement utilisé, prévient l'apparition des symptômes anxio-dépressifs induits par une augmentation des concentrations en glucocorticoïdes chez la souris. Puis, nous réitérerons l'expérience dans un modèle de résilience, que nous aurons auparavant développé et caractérisé (réactivité de l'axe HPA, neurogenèse). Ce modèle, nous permettra de différencier les animaux qui rechutent et ceux qui sont résilient après arrêt du traitement suivi d'une deuxième exposition à la corticostérone. Pour finir, par une approche d'optogénétique, nous évaluerons si la stimulation du gyrus dentelé ventral permet de prévenir la réapparition des épisodes anxio/dépressifs.

  • Titre traduit

    Role of 5-HT4 receptor in stress resilience.


  • Résumé

    Recent studies indicate that 5-HT4 receptor agonists are faster acting than SSRIs to treat anxiety/depression-like behavior. Unlike fluoxetine, but similar to diazepam, we showed that acute 5-HT4 receptor agonist induced fast anxiolytic-like effect in BALB c/J mice in behavioral tests. Since the 5-HT4 receptor is expressed in the medial PFC and these cells project to the DRN, we explored the neural circuit recruitment in acute 5-HT4 receptor stimulation-induced fast anxiolytic-like effects. To this end, the behavioral consequences of acute intra-mPFC injection of 5-HT4 receptor agonist in serotonin–depleted mice or by inhibiting optogenetic mPFC projection-targeting to the DRN will be tested. Since long-term anxiety is known to be a risk factor for the development of depressive disorders, we will evaluate whether treating anxiety can prevent the onset of depressive disorders. We will explore whether a treatment with a 5-HT4 receptor agonist, compared to SSRI or monomaminergique antidepressant usually prescribed, prevents depression-like phenotype induced by an increase in glucocorticoid concentrations in mice. We will repeat the experience in a resilient mouse model, that we developed and characterized before (HPA axis reactivity, neurogenesis). This model will allow us to differentiate animals who relapse and those who are resilient after treatment was stopped, followed by a second exposure to corticosterone. Finally, we will evaluate if stimulating ventral dentate gyrus prevent the recurrence of depressive disorder, by optogenetic tools.