Myopathie mitochondriale dans l'insuffisance cardiaque : quel rôle pour l'AMPK ?

par Lucile Grimbert

Projet de thèse en Physiologie, physiopathologie

Sous la direction de Anne Garnier-fagart et de Jerome Piquereau.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué , en partenariat avec Signalisation et physiopathologie cardiaque (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-09-2015 .


  • Résumé

    L'insuffisance cardiaque (IC) reste une cause importante de mortalité dans les pays développés et la recherche de traitements plus ciblés est toujours d'actualité. La dérégulation des processus du cycle de vie de la mitochondrie (biogenèse, dynamique et mitophagie) et de ses propriétés fonctionnelles occupent un rôle central dans la physiopathologie de l'IC. La régulation du cycle de vie de la mitochondrie et de sa fonction a été peu explorée dans le cœur adulte sain et défaillant et son étude pourrait aider à identifier l'origine de cette myopathie mitochondriale et ouvrir la voie à de nouvelles cibles thérapeutiques. La kinase dépendante de l'AMP (AMPK), senseur métabolique activé par le rapport AMP-ADP/ATP, constitue une voie essentielle dans la signalisation énergétique et plusieurs travaux ont mis en avant un effet protecteur de l'AMPK du myocarde défaillant. A ce jour, la tissu-spécificité et la composante métabolique des effets cardioprotecteurs de l'AMPK n'ont pas été clairement établis. Nous avons développé au laboratoire un modèle original de souris déficientes en AMPKalpha2 spécifiquement dans le cœur et inductible à l'âge adulte. Ce projet de thèse consistera à évaluer les performances contractiles, la morphologie, le phénotype métabolique, et les fonctions mitochondriales du cœur des souris sauvages et déficientes en AMPKalpha2 à l'état basal ou rendues IC par sténose aortique. De plus, les conséquences de l'ablation de l'AMPKα2 sur la fonction cardiaque et la consommation d'oxygène seront étudiées dans un modèle de stress aigu en cœur isolé perfusé. Ce projet permettra donc d'approfondir nos connaissances sur la régulation tissu-spécifique des processus du cycle de vie de la mitochondrie et de sa fonction par l'AMPK dans le cœur adulte sain et pathologique afin d'ouvrir la voie vers une thérapie à visée métabolique dans l'IC.

  • Titre traduit

    Mitochondrial myopathy in heart failure : which role for AMPK ?


  • Résumé

    Heart failure (HF) is still a major cause of mortality in developed countries and the search for more targeted therapies is of importance. Deregulation of the life cycle of mitochondria (biogenesis, dynamic and mitophagy) and of mitochondrial functional properties play a central role in the pathology of heart failure. Regulation of mitochondrial functions and life has been poorly explored in the normal and failing heart and it study may help to identify the origin of this mitochondrial myopathy and open an avenue for new therapeutic targets. The AMP dependent kinase (AMPK), a metabolic sensor activated by the AMP-ADP/ATP ratio, is a key energetic signaling pathway and several studies have highlighted a protective effect of AMPK in the failing myocardium. To date, the tissue-specificity and the metabolic component of the cardioprotective effects of AMPK have not been clearly established. We have developed in the laboratory an original mouse model deficient in AMPKalpha2 specifically in the heart and inducible in adulthood. This thesis project will be to assess the contractile performance, morphology, metabolic phenotype, and mitochondrial functions of the heart and of wild and AMPKalpha2 deficient mice at baseline or following HF induced by aortic stenosis. Moreover, the consequences of the removal of the AMPKα2 on cardiac function and oxygen consumption will be studied under acute stress in isolated perfused heart model. This project will thus deepen our knowledge of the tissue-specific regulation of functions and life cycle of mitochondria by AMPK in healthy and diseased adult heart and to open the way to a metabolic therapy in HF.