Développement d'une stratégie vaccinale par voie muqueuse ciblant les protéines de surface de Clostridium difficile

par Jean-françois Bruxelle

Projet de thèse en Microbiologie

Sous la direction de Anne Collignon et de Séverine Pechine.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué , en partenariat avec Bactéries pathogènes et Santé (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2014 .


  • Résumé

    Clostridium difficile est une bactérie responsable de diarrhées consécutives à une antibiothérapie et de colites pseudomembraneuses. La destruction du microbiote intestinal de barrière favorise l'implantation de C. difficile, qui adhère aux cellules épithéliales, se multiplie et produit les toxines TcdA et TcdB. Une immunisation active semble la meilleure approche pour réduire l'incidence de ces infections. Plusieurs essais de vaccination ont déjà été effectués ciblant les toxines mais sans aucune action sur la première étape de l'infection à C. difficile, la colonisation de l'hôte. Notre objectif est de développer une stratégie vaccinale par voie muqueuse pour lutter contre le processus de colonisation. Des protéines de surface de C. difficile ainsi que que la toxine B ayant un rôle dans la pathogénicité seront sélectionnées et utilisées comme cibles vaccinales. Les candidats vaccinaux seront encapsulés afin de pouvoir délivrer les antigènes au niveau de la muqueuse intestinale par voie orale. De plus, pour induire une réponse immunitaire localisé au niveau de la muqueuse intestinal, différent candidat adjuvant seront testés. Enfin, des essais d'immunisation seront effectués en associant plusieurs combinaisons antigéniques. Ces essais seront menés dans deux modèles animaux de référence pour les infections à C. difficile : la souris et le hamster, pour suivre respectivement la colonisation intestinale par C. difficile et le taux de survie après infection. Nous analyserons également la réponse immunitaire induite au niveau local et systémique.

  • Titre traduit

    Development of a mucosal vaccine strategy targeting surface proteins of Clostridium difficile


  • Résumé

    Clostridium difficile is a bacterium that causes diarrhea subsequent to antibiotic therapy and pseudomembranous colitis. The destruction of the intestinal microbiota barrier promotes the establishment of C. difficile which adheres to epithelial cells, multiplies and produces toxins TcdA and TcdB. Active immunization seems the best approach to reduce the incidence of these infections. Several vaccination trials have been conducted targeting toxin A. However, these vaccines had no effect on the first step of C. difficile infection, the host colonization. The objective is to develop a mucosal vaccine strategy to act on colonization. Surface proteins of C. difficile and toxin B involved in the pathogenicity process will be selected and used as vaccine targets. These antigens will be produced and encapsulated to deliver them at the intestinal mucosal level. Futhermore, to induce a gut mucosal immunity, different adjuvant will be tested. Finally, immunization assays will be performed by combining several antigens. These vaccine trials will be conducted in two animal models of reference for C. difficile infections: the mouse and the hamster models which allow to follow the colonization and to monitor the survival rate after infection, respectively. Immunoassays will highlight the immune response to local and systemic levels.