Dérégulation du récepteur NMDA dans l'hypertension artérielle pulmonaire : conséquences et perspectives

par Marceau Quatredeniers

Projet de thèse en Physiologie, physiopathologie

Sous la direction de Sylvia Cohen-kaminsky.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué , en partenariat avec Hypertension Artérielle Pulmonaire : Physiopathologie et Innovation Thérapeutique (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2014 .


  • Résumé

    L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare et progressive définie par une augmentation de la pression artérielle pulmonaire (>25mmHg au repos), faisant intervenir un remodelage vasculaire aboutissant à une hypertrophie cardiaque droite et au décès du patient. Ce processus met en jeu une hyper-prolifération des cellules musculaires lisses (CMLs) de la media des artères pulmonaires sous contrôle de plusieurs voies de signalisation. En particulier, la voie du PDGF est impliquée dans la prolifération des CMLs : les artères remodelées et les lésions des patients HTAP montrent une augmentation de l'expression des PDGFR-α, PDGFR-β, PDGF-A, PDGF-B et les lésions présentent une suractivation du PDGFR-β. De plus l'activation du PDGFR-β aboutit à l'activation de la kinase Src, elle-même suractivée dans les CMLs de patients HTAP. Notre équipe a identifié une cible impliquée dans la prolifération des CMLs et dont l'activité est régulée par Src : le récepteur NMDA, un récepteur-canal sensible au glutamate et perméable au calcium, composé de deux sous-unités GluN1 obligatoires et deux sous-unités GluN2 jouant des rôles opposés dans les neurones : GluN2A médie la survie cellulaire tandis que GluN2B induit l'excitotoxicité. Nous faisons donc l'hypothèse que dans le contexte de l'HTAP, la suractivation du PDGFR-β induit l'activation de Src qui elle-même va phosphoryler le récepteur NMDA, participant ainsi à la prolifération des CMLs et à l'hyperplasie médiale.

  • Titre traduit

    Dysregulation of NMDA receptor in pulmonary arterial hypertension: consequences and outlook


  • Résumé

    Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare and progressive disease defined by an elevation of the pulmonary vascular pressure over 25 mmHg at rest, it involves remodeling of the small pulmonary arteries leading to vessels obstruction and right heart hypertrophy, and ultimately to death. The remodeling process involves the overproliferation of medial smooth muscle cells (SMCs), driven by many factors including the PDGF pathway showing PDGFR-α, PDGFR- β, PDGF-A and PDGF-B overexpression and PDGFR-β overactivation. This pathway leads to an increased Src kinase activation, which is also known to be overactivated in PAH. Our team has identified a new target implicated in the proliferation of SMCs and regulated by the Src kinase : the NMDA receptor, a glutamate-gated channel permeable to Ca2+ which is overexpressed in hPASMCs. The NMDA receptor is a heterotetramere, composed of two GluN1 and two GluN2 subunits, which could be GluN2A or GluN2B. These GluN2 subunits play opposite roles in neurons : GluN2A is implicated in cell survival whereas GluN2B is mainly implicated in apoptosis. Thus we hypothesize that PDGFR-β overactivation would increase the NMDA receptor activation though the Src kinase pathway, participating in SMCs proliferation and then the medial hyperplasia.