Microparticules troyennes composées de nanoparticules de budésonide pour l'administration pulmonaire.

par Ludmila Pinheiro Do Nascimento

Projet de thèse en Pharmacotechnie et biopharmacie

Sous la direction de Elias Fattal et de Nicolas Tsapis.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué , en partenariat avec Institut Galien Paris-Sud (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-09-2015 .


  • Résumé

    La Broncho-pneumophatie chronique obstructive (BPCO) affecte jusqu'à 10% des adultes européens et est la quatrième cause de mortalité dans le monde, avec 64 millions de décès chaque année. Elle devrait être à la troisième position d'ici 2030. Bien que les glucocorticoïdes sont les médicaments de choix pour le traitement de l'inflammation pulmonaire tel que la BPCO, leurs administration en tant que médicaments libres se traduit par des effets secondaires à la suite d'une manque de sélectivité pour les cellules effectrices inflammatoires. En raison des macrophages alvéolaires jouent un rôle clé dans la réponse inflammatoire dans les poumons, le ciblage sélectif des glucocorticoïdes dans ces macrophages pourrait offrir potentialités pharmacologiques avec des effets secondaires minimes. Dans ce contexte, l'utilisation de nanoparticules en tant que vecteurs de médicaments est très intéressant en raison de leur grande taux volume/surface et leur aptitude à délivrer le médicament dans des tissus spécifiques de l'organisme, ou même à des cellules cibles spécifiques de ces tissus. Il est connu que les grosses particules poreuses contenant du palmitate de déxamethasone ont la capacité d'augmenter la concentration locale du médicament, mais ne permettent pas l'internalisation par les macrophages comme dans le cas des nanoparticules. Cependant, les nanoparticules ne sont pas considérées pour la livraison du poumon parce que la plupart d'elles sont exhalés lorsqu'elles sont administrées sous la forme d'aérosol. Une alternative excellente de combiner les avantages en termes de propriétés aérodynamiques de grosses particules poreuses et l'absorption cellulaire de nanoparticules sont des microparticules troyennes. En raison de la taille relative des particules à environ 10 μm et une faible densité, elles sont facilement dispersibles sous la forme d'aérosols et ont un diamètre aérodynamique convenable pour le dépôt dans les poumons. Une fois déposé dans les poumons, elles se dégradent peu à peu, permettant l'internalisation des nanoparticules par les macrophages et la libération intracellulaire du principe actif. L'objectif de ce projet est d'évaluer l'utilisation de nanoparticules de DSPE-PEG, recouverts ou pas par le mannose e dans la forme de des microparticules troyennes, ciblées pour le traitement de la BPCO. Le palmitate de budésonide (BP) a été encapsulé dans les nanoparticules de DSPE-PEG et DSPE-PEG-mannose, et la cinétique de libération in vitro du principe actif a été étudiée en lavage broncho-alvéolaire. L'effet anti-inflammatoire a été déterminé après la mesure de la quantité de cytokines différentes en utilisant un dosage par cytometrie. Dans l'incorporation de nanoparticules dans les microparticules troyennes, le processus de séchage par atomisation a été optimisé afin de fournir des particules avec des diamètres aérodynamiques optimales leur permettant de cibler la région alvéoles. Ensuite, les microparticules troyennes et des nanoparticules individuelles seront testées in vivo chez les rats dans une lésion pulmonaire induite par le LPS et la pharmacocinétique chez lavage broncho-alvéolaire ainsi que dans le sang seront déterminées pour les deux systèmes en utilisant un dispositif adéquat pour une administration intra-trachéale.

  • Titre traduit

    Trojan microparticles for lung delivery of a lipophilic derivative of budesonide entrapped in nanoparticles.


  • Résumé

    Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) affects up to 10% of European adults and is the fourth cause of death worldwide with 64 million deaths, every year [1]. It is expected to be in third place by 2030. Although glucocorticoids are the drugs of choice for the treatment of lung inflammation such as COPD, their administration as free drugs results in adverse effects as a result of a lack of selectivity for the inflammatory effector cells. Due alveolar macrophages play a key role in the inflammatory response in the lung, selective targeting of glucocorticoids to alveolar macrophages might offer pharmacological potentialities with minimal side effects. In this context, the use of nanoparticles as drug carriers is very attractive because of their large surface/volume ratio and their ability to deliver the drug in specific tissues of the body, or even to target specific cells of these tissues. It is known that large porous particles containing dexamethasone palmitate increase the local concentration of the drug but do not allow macrophage internalization as nanoparticle would. However, nanoparticles are not considered for lung delivery because most of them are exhaled when given as aerosol. An excelent alternative to combine the advantages in terms of aerodynamic properties of large porous particles and the cellular uptake of nanoparticles are trojan microparticles. Because of the relative size of the particles in about 10 µm and low density, they are easily dispersible as aerosols and have an aerodynamic diameter suitable for deposition in the lungs. Once deposited in the lungs, they gradually degrade allowing the internalization of nanoparticles by macrophages and intracellular release of the active ingredient. The aim of this project will be to evaluate the safe use targeted nanoparticles for the treatment of lung diseases and more particularly for the treatment of COPD. For this, the aim of this study is evaluate the ability of DSPE-PEG nanoparticles covered or not by mannose to deliver, in vitro and in vivo as trojan microparticles to lung macrophages, a lipophilic derivative of a glucocorticoid. Budesonide palmitate (BP) will be entrapped in nanoparticles of DSPE-PEG and DSPE-PEG-Mannose, and the in vitro release kinetics of the active ingredient will be studied in bronchoalveolar lavage. The anti-inflammatory effect will be determined after measuring the amount of different cytokines using a cytometric bead array assay. In the incorporation of nanoparticles in the trojan microparticles, the spray drying process will be optimized in order to provide particles with optimal aerodynamic diameters allowing them to target the alveoli region. Then, the trojan microparticles and single nanoparticles will be tested in vivo in rats in a LPS-induced lung injury, and the pharmacokinetic in bronchoalveolar lavage as well as in blood will be determined for both systems using adequate device for intratracheal administration.