Approche physico-chimique de la formulation de bêta-lapachone complexée ou non à des cyclodextrines, dans des préparations liposomales

par Xiao Wu

Thèse de doctorat en Pharmacotechnie et biopharmacie

Sous la direction de Véronique Rosilio.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué , en partenariat avec Institut Galien Paris-Sud (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement opérateur d'inscription) .


  • Résumé

    La bêta-lapachone (b-lap) est une substance active présentant des activités trypanocides, anti-infectieuses et anticancéreuses, avec une sélectivité thérapeutique. Cependant, en raison de sa faible hydrosolubilité et de sa toxicité, b-lap n'est pas encore appliquée en clinique. Nous avons étudié son encapsulation dans des vésicules phospholipidiques, complexée ou non par des cyclodextrines. Nous avons d'abord analysé l'interaction de b-lap avec des excipients lipidiques par des mesures de pression de surface, DSC et SAXS. Elles ont montré que blap est insérée dans les bicouches lipidiques, proche des têtes polaires avec une solubilité maximale d'environ 3,5 mol%. Les résultats expérimentaux ont été confirmés par des simulations de dynamique moléculaire. Le taux d'encapsulation (ER%) de b-lap dans les liposomes s'est avéré en accord avec sa solubilité maximale dans les lipides. Des complexes b-lap:cyclodextrines ont été formés et incorporés dans le coeur aqueux de liposomes déjà chargés en b-lap. Des ER% plus élevés ont été obtenus, mais avec une efficacité d'encapsulation plus faible. Des tests in vitro sur des lignées cellulaires épithéliales et tumorales de prostate ont démontré la cytotoxicité élevée de b-lap, sans différence toutefois entre b-lap libre et formulée, ni entre les cellules normales et les cellules cancéreuses.

  • Titre traduit

    Physico-chemical approach to the formulation of beta-lapachone, and its complexes with cyclodextrins, in liposomes


  • Résumé

    Beta-lapachone (b-lap) is a potential drug with trypanocidal, anti-infectious and anticancer activities with reported selectivity of effects. However, due to its poor water solubility and toxicity, b-lap is not yet applied in therapeutics. We have studied the encapsulation of b-lap in conventional phospholipid vesicles and in-cyclodextrin-in-liposomes. We first analyzed the interaction of b-lap with lipid excipients by surface pressure measurements, DSC and SAXS. They showed that b-lap inserts in lipid bilayers close to polar head groups with a maximum solubility of about 3.5 mol%. The experimental results were supported by molecular dynamics simulations. Encapsulation rates (ER%) of b-lap in liposomes were consistent with b-lap maximal solubility in lipids. B-lap:cyclodextrin complexes were formed and entrapped in the aqueous core of blap-loaded liposomes. Higher ER% were obtained, but with lower encapsulation efficiency. In vitro tests on prostate epithelial and tumor cell lines demonstrated the high cytotoxicity of b-lap, however, without difference between formulated and free b-lap, nor between normal and cancer cells.