Anomalies de la mémoire lymphocytaire T anti-BK virus chez le transplanté rénal et immunomodulation à visée thérapeutique (étude MeLTIK)

par Manon Dekeyser

Projet de thèse en Immunologie

Sous la direction de Yacine Taoufik.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué , en partenariat avec Centre de recherche en immunologie des infections virales et des maladies auto-immunes (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 03-11-2014 .


  • Résumé

    Au cours des dernières années, les infections à BK virus (BKv) sont apparues comme une complication majeure, peu explorée en transplantation rénale. Atteignant près de 10 % des patients transplantés rénaux, la néphropathie à BK-virus est responsable de perte de greffons dans 30 % à 80 % des cas. Dans le contexte actuel de pénurie d'organes, les infections à BKv représentent actuellement la première cause infectieuse de perte de greffons rénaux et correspondent classiquement à des réactivations virales. Ces réactivations virales pourraient être favorisées par une fonctionnalité altérée des lymphocytes T CD4+ et CD8+ mémoires spécifiques du BKv du fait de l'immunosuppression thérapeutique. Nous souhaitons caractériser de manière prospective le phénotype et la fonctionnalité des lymphocytes T CD4+ et CD8+ mémoires spécifiques du BKv chez des patients transplantés rénaux avec réactivation BKv en les comparant à un groupe contrôle. Nous caractériserons les différentes sous-populations mémoires des lymphocytes T spécifiques du BKv (cellules souches mémoires T, lymphocytes T centraux mémoires, effecteurs mémoires et effecteurs terminaux). Nous évaluerons également la polyfonctionnalité lymphocytaire (prolifération lymphocytaire, sécrétions cytokiniques multiples et cytotoxicité). Nous modulerons ensuite in vitro cette réponse lymphocytaire T anti-BKv. Nous évaluerons plus particulièrement l'expression des récepteurs inhibiteurs (CTLA-4, TIM-3, PD-1) et l'impact d'anticorps neutralisant sur la levée de l'inhibition lymphocytaire. Nous étudierons également in vitro l'impact des molécules immunosuppressives (Tacrolimus, Ciclosporine, Mycophénolate mofétil et Rapamycine) sur la fonction de lymphocytes T mémoires spécifiques du BKv fonctionnels (lymphocytes issus de donneurs sains séropositifs pour le BKv). Ce projet pourra permettre de proposer de nouvelles approches potentielles d'immunothérapies innovantes pour le traitement de cette complication virale actuellement sans thérapeutique spécifique.

  • Titre traduit

    Impairement of BK virus-specific memory T cells in kidney transplant and immunotherapy approaches


  • Résumé

    In the recent years, BK virus (BKv) infections appeared as a major complication in renal transplantation, not yet fully understood. BKv-nephropathy was found in nearly 10 % of kidney transplant recipients and is responsible for graft loss in 30 % to 80 % of cases. In the current context of organ shortage, BKv infections are the major infectious cause of renal graft loss and typically correspond to viral reactivation. BKv replication in post-renal transplantation could be favored by an altered functionality of BKv-specific memory CD4 and CD8 T cells due to therapeutic immunosuppression. We aim to prospectively characterize the phenotype and function of BKv-specific memory CD4 and CD8 T cells in renal transplant recipients with BKv reactivation by comparing them to a control group. We will characterize the different subsets of BKv-specific memory T cells (stem cells memory T cells, central memory, effector memory and terminally effectors T cells) including their functionality (lymphocyte proliferation, multiple cytokine secretion and cytotoxicity). Then, we will modulate this response in vitro. We will seek more specifically a lymphocyte exhaustion via the involvement of inhibitory receptors (CTLA-4, TIM-3, PD-1) and the impact of the corresponding neutralizing antibodies on lymphocyte inhibitory. We will also study the impact of immunosuppressive drugs (Tacrolimus, Cyclosporine, Mycophenolate mofetil and Rapamycin) on the functionnality of BKv-specific memory CD4 and CD8 T cells (T cells from BKv-seropositives healthy donors). This project will help to propose new potential immunotherapies approaches for the treatment of BKv reactivation in transplant patients.