Analyse systémique des sous-populations de cellules dendritiques et réseaux intercellulaires dans les tumeurs humaines

par Floriane NoËL

Projet de thèse en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Vassili Soumelis.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Cancérologie : biologie - médecine - santé , en partenariat avec Immunité et Cancer (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2015 .


  • Résumé

    Chaque année, près de 50000 nouveaux cas de cancer du sein sont détectés en France et les thérapies largement utilisées ciblent principalement les cellules tumorales. Cependant, les tumeurs ont une composition cellulaire complexe incluant de nombreuses interactions entre cellules qui s'influencent les unes les autres. L'ensemble de ces interactions constitue des réseaux de communication intercellulaires qui vont de façon globale avoir une influence majeure sur le développement de la tumeur et les interactions de celle-ci avec son microenvironnement (MET). Parmi les différents compartiments cellulaires composant le MET nous nous intéressons plus particulièrement aux cellules du système immunitaire infiltrant les tumeurs : les cellules dendritiques. Des études ont identifié chez l'Homme, différentes sous-populations de DCs : les cellules pré-dendritiques plasmocytoïdes (pDC), deux sous-types de DCs myéloïdes exprimant les marqueurs BDCA1 ou BDCA3 (BDCA1+DC, BDCA3+DC) et les DC inflammatoires (CD14+DC), mais leur fonction et leurs interactions au sein du MET demeurent peu connues. Dans ce projet interdisciplinaire nous proposons d'utiliser des approches de biologie des systèmes et notamment le séquençage ARN à haut débit (RNA-seq) et en cellule unique (Single Cell) afin de comprendre l'impact du microenvironnement tumoral sur les sous-populations de DCs. Les hypothèses que nous posons ici sont i) le microenvironnement tumoral module le profil transcriptionnel des sous-types de DCs, ce qui modifie leurs fonctions et organisation en réseau intra- et intercellulaires, et ii) les interactions entre cellules dendritiques et tumeur sont différentes pour chaque sous-populations de DC. Ce projet s'articule ainsi autour de trois axes : 1) l'analyse des profils RNA-seq de sous-populations de DCs pour inférer leurs fonctions dans le MET, 2) la caractérisation des réseaux intracellulaires et de communication intercellulaire entre les DCs et les différentes populations dans le MET et 3) l'identification de nouvelles sous-populations de DCs par une analyse « cellule unique ». Nous avons déjà généré les données de séquençage ARN de sous-types de DCs issus de tumeurs de sein. L'accès aux données, la disponibilité des plateformes de tri cellulaire, de séquençage, de bioinformatique et biostatistiques et l'expertise de l'équipe d'accueil en immunologie, physiopathologie humaine et sur les cellules primaires permettent la faisabilité de ce projet ambitieux. Les résultats apporteront un éclairage nouveau et tout à fait unique sur l'organisation et la complexité du microenvironnement tumoral. Ils pourront suggérer des nouvelles cibles thérapeutiques cellulaires ou moléculaires. Les approches novatrices développées pourront être utilisées pour l'étude d'autres cancers comme par exemple les cancers ORL.

  • Titre traduit

    Systems level analysis of dendritic cell subsets and intercellular communication networks in human cancer


  • Résumé

    Each year, nearly 50,000 new cases of breast cancer are detected in France and widely used therapies mainly target tumor cells. However, tumors have a complex cellular composition including many interactions between cells which influence each other. All of these interactions are intercellular communication networks that globally have a major influence on the development of the tumor and the interactions with its microenvironment (TME). Among the various cellular compartments that compose the TME we are particularly interested in immune cells infiltrating the tumors: dendritic cells. Studies have identified in humans, different subpopulations of DCs: pre-plasmacytoid dendritic cells (pDCs), two subtypes of myeloid DCs expressing markers or BDCA1 BDCA3 (BDCA1 + DC + DC BDCA3) and inflammatory DC (CD14 + DC), but their function and their interactions within the TME remain little known. In this interdisciplinary project we propose to use systems biology approaches including high-throughput RNA sequencing (RNA-seq) and single cell (Single Cell) to understand the impact of the tumor microenvironment on subsets of DCs. The assumptions we make here are i) the tumor microenvironment modulates the transcriptional profile of subtypes of DCs, altering their functions and intra- and intercellular network organization, and ii) the interaction between dendritic cells and tumor are different for each subset of DCs. This project is thus based on three axes: 1) analysis of RNA-seq profiles of DCs subpopulations to infer their function in the TME, 2) characterization of intracellular and intercellular communication networks between the DCs and the various populations in the TME and 3) the identification of new subpopulations of DCs by a "single cell" analysis. We have already generated the RNA sequencing of subtypes of DCs derived from breast tumors. Access to data, availability of cell sorting platforms, sequencing, bioinformatics and biostatistics and expertise of the host team in immunology, pathophysiology and human primary cells allow the feasibility of this ambitious project. The findings shed new light and is very unique about the organization and the complexity of the tumor microenvironment. They can suggest new cellular or molecular therapeutic targets. Developed innovative approaches can be used to study other cancers such as head and neck cancers.