Rôle protumorigénique du récepteur nucléaire PPARG et de son partenaire RXRA dans les tumeurs de la vessie

par Laure Coutos-Thevenot

Projet de thèse en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de François Radvanyi et de Isabelle Bernard-pierrot.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Cancérologie : biologie - médecine - santé , en partenariat avec Compartimentation et dynamique cellulaires (laboratoire) , Oncologie moléculaire (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2015 .


  • Résumé

    Les effets de l'expression d'un gène donné dépendent du contexte et de plus en plus de données récentes suggèrent qu'un même gène peut se comporter comme un gène suppresseur de tumeurs ou un oncogène selon le type cellulaire et même l'état de différenciation de la cellule. Cet effet dual doit être pris en considération pour identifier de nouvelles thérapies efficaces tout en minimisant les effets secondaires. Le récepteur nucléaire PPARG a été considéré pendant longtemps comme un gène suppresseur de tumeurs. Cette conclusion était surtout basée sur les effets d'agonistes de ce récepteur sur la viabilité cellulaire. Comme ces agonistes ont également des effets qui sont indépendants de PPARG, le rôle de PPARG dans la tumorigénèse est loin d'être clair. Des données épidémiologiques, génétiques et fonctionnelles récentes obtenues dans différents laboratoires dont le nôtre, suggère que PPARG et son partenaire, RXRA, ont des propriétés tumorigéniques dans les cancers de vessie. - L'utilisation de la pioglitazone, un agoniste de PPARG, qui est utilisé dans plusieurs pays pour traiter les patients ayant un diabète de type 2 (diabète résistant à l'insuline) a été rapportée pour être associée avec une augmentation de l'incidence des cancers de vessie. Pour cette raison, la pioglitazone a été retirée du marché dans plusieurs pays dont la France (Turner et al., 2014); - Des gains et des amplifications génomiques ciblant PPARG ainsi que des mutations récurrentes d'un acide aminé particulier de RXRA ont été retrouvés dans les cancers de vessie (Biton et al., 2014; TCGA, 2014); - PPARG a été montré comme ayant des propriétés tumorigéniques dans les cancers de vessie (Biton et al., 2014). Le but du projet est de comprendre pourquoi PPARG et son partenaire RXRA sont capables d'induire la différenciation dans des cellules urothéliales normales tout en ayant des propriétés tumorigéniques dans les cancers de vessie. Ce travail permettra d'approfondir notre connaissance de la progression tumorale dans les cancers de vessie, apportera de nouvelles cibles thérapeutiques et de nouvelles thérapies dans ces cancers et devrait conduire à identifier des médicaments anti-diabétiques ne favorisant pas l'apparition de cancers de vessie. Le projet sera divisé en plusieurs parties : - Les gènes cibles de l'hétérodimère PPARG/RXRA, leurs éléments de liaison à l'ADN, leurs corégulateurs seront comparés dans les cellules urothéliales normales et tumorales. - Il a été démontré in vitro que PPARG avait des propriétés tumorigéniques. Ces propriétés tumorigéniques seront étudiées in vivo (dans des modèles de tumeurs dérivées de patients et des modèles murins transgéniques). Des mutations récurrentes de RXRA, le partenaire de PPARG, ont été identifiées. Ceci est un argument génétique suggérant que RXRA est un oncogène. Les propriétés fonctionnelles oncogéniques de RXRA seront étudiées dans des lignées cellulaires présentant des amplifications de PPARG et dans une lignée cellulaire présentant une mutation de RXRA. - Les gènes cibles contrôlés par PPARG et RXRA responsables des effets protumorigéniques de ces deux récepteurs seront identifiés. Ce projet sera réalisé en collaboration avec des biologistes structuraux, spécialistes des récepteurs nucléaires, des biologistes qui ont développé des modèles de cancers de vessie et des médecins (uropathologistes et urologues).

  • Titre traduit

    Protumorigenic role of the nuclear receptor, PPARG, and its heterodimerization partner, RXRA, in bladder cancer


  • Résumé

    The effects of the expression of a given gene is context dependent and more and more recent data accumulate to show that a gene can behave as a tumor suppressor gene or an oncogene depending on the cell type and even the state of differentiation of the cell. This dual effect could be problematic to design efficient therapies which minimize side effects. The nuclear receptor PPARG has been viewed for a long time as a tumor suppressor gene. However, this conclusion was mainly based on the effect of PPARG agonists on cell viability. As these agonists have been shown to have PPARG independent effect, the role of PPARG in tumorigenesis is not clear. Recent epidemiological, genetic and functional evidence provide by several laboratories including ours, suggest that PPARG and its partner, RXRA, have tumorigenic properties in bladder cancer. - The use of pioglitazone, a PPARG agonist, which is used in several countries to treat type 2 diabetes (insulin resistance) has been reported to be associated with an increase incidence of bladder cancers and for this reason pioglitazone has been withdrawn from the market in several countries, including France (Turner et al., 2014); - Gain and amplification targeting PPARG as well as recurrent mutations targeting a particular amino acid of RXRA have been found in bladder cancer (Biton et al., 2014; TCGA, 2014); - PPARG has been shown in bladder tumor cell lines to have tumorigenic properties (Biton et al., 2014). The goal of the project is to understand why PPARG and its partner RXRA induce differentiation in normal urothelial cells while being protumorigenic in bladder tumor cells. This work will deepen our understanding of bladder tumorigenesis, provide new therapeutic targets and new therapies in bladder cancer and lead to the identification of anti-diabetic compounds with no propensity of inducing bladder cancer. The project will be divided in several parts. - The PPARG/RXRA program (their target genes), their DNA binding elements and their coregulators will be compared in normal urothelial cells and in tumor cells. - It has been demonstrated in vitro that PPARG has protumorigenic properties. This will be extended to in vivo studies (patient tumor derived xenografts, transgenic mouse models). Recurrent mutations of RXRA, the PPARG partner, is a genetic argument suggesting that RXRA is an oncogene. This will be demonstrated functionally in cell lines presenting an amplification of PPARG and in a cell line presenting a mutation of RXRA. - The target genes controlled by PPARG and RXRA which are important for their protumorigenic effects will be identified. The project will be performed in collaboration with structural biologists, specialists of nuclear receptors, biologists who have developed models of bladder cancers, uropathologists and urologists.