Le facteur de transcription Barhl2 inhibe la signalisation Wnt canonique au cours de l'embryogenese du Xenope

par Elena De sena fernandez

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Béatrice Durand.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Structure et Dynamique des Systèmes Vivants , en partenariat avec Signalisation normale et pathologique : de l'embryon aux thérapies innovantes des cancers (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement opérateur d'inscription) .


  • Résumé

    Le développement embryonnaire est un processus hautement contrôlé où différentes voies de signalisation se coordonnent pour la construction d'un organisme. L'une des principales voies de signalisation impliquées dans ce processus est la voie canonique Wnt. La longue quête pour comprendre la cascade de signalisation Wnt/β-catenine a révélé que la réponse transcriptionelle induite par le signal Wnt/β-catenine est dépendante du contexte, ou compétence, cellulaire. Peu de choses sont connues sur les évènements moléculaires qui influencent cette compétence cellulaire. Dans les embryons de X. laevis Wnt/β-catenine est le signal inducteur pour l'Organisateur de Spemann. On ne sait pas ce qui limite l'activité Wnt dans ce territoire et par voie de conséquence la taille de l'Organisateur. Les résultats présentés dans ce manuscrit de thèse montrent que le facteur de transcription Barhl2 affecte le développement de l'organisateur de Spemann. Nous démontrons que Barhl2 inhibe l'activité Wnt via son interaction avec le corépresseur Groucho et le facteur de transcription Tcf, et mobilise l'activité de Hdac1 qui agit sur la structure chromatinienne. En utilisant des expériences in vitro et in vivo sur des cellules en culture et des embryons de Xénope nous démontrons que la régulation de Barhl2 sur les activités Groucho-Tcf est maintenue pendant l'embryogenèse et joue un rôle dans le confinement des progéniteurs neuraux dans le cerveau. Ensemble, nos résultats fournissent un mécanisme nouveau et important agissant sur le contrôle de l'activité transcriptionelle Wnt et la compétence des cellules à répondre à ce signal.

  • Titre traduit

    The transcription factor Barhl2 inhibits Wnt canonical signaling during Xenopus embryogenesis


  • Résumé

    Embryonic development is a highly controlled process where different signaling pathways participate into the elaboration of an organism. One of the main signaling pathways is the Wnt canonical pathway. The long-lasting search to understand Wnt/β-catenin transduction cascade revealed that the net transcriptional read out of Wnt/β-catenin signaling is highly dependent on the cellular context. In X. laevis embryos Wnt/β-catenin signaling is the informative signal for the Spemann Organizer induction. However little is known on what limits Wnt activity in this territory and consequently the size of the Spemann Organizer. The results presented in this manuscript provide evidence that the evolutionarily conserved transcription factor Barhl2 limits the development of the Spemann organizer. In this territory Barhl2 inhibits Wnt activity via its interaction with the co-repressor Groucho and the transcription factor Tcf. It participates to the recruitment of the chromatin remodeling enzyme, Hdac1 that represses the expression of Spemann organizer genes. Using a Xenopus tropicalis Tcf reporter line we demonstrate that Barhl2 inhibitory effect on Groucho-Tcf activities is maintained during embryogenesis and plays a role in the confinement of neural progenitors in the brain. Together, our results provide a new and important mechanism for the control of Wnt transcriptional activity.