Mécanismes par lesquels la recombinaison homologue prévient les défauts mitotiques en réponse à des stress de réplication

par Anissia Ait Saada

Projet de thèse en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Sarah Lambert et de Bernard Lopez.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Structure et Dynamique des Systèmes Vivants , en partenariat avec Stress génotoxiques et Cancer (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2014 .


  • Résumé

    Les stress réplicatifs sont rencontrés à chaque phase S du cycle cellulaire et ont émergé comme étant une source majeure d'instabilité génétique dans la biologie des cancers. La recombinaison homologue (RH) tient un rôle important dans le maintien de la stabilité du génome au cours de la réplication. La RH escorte la progression des fourches, permet de redémarrer les fourches bloquées et prévient les défauts mitotiques. Chez les mammifères et E. coli, la RH protège les fourches de réplication contre la dégradation. L'objectif de ce projet de thèse et de déterminer les mécanismes par lesquels le RH prévient les défauts mitotiques induits par des stress de réplication. Pour cela, des essais génétiques chez la levure S. pombe combinés à des essais moléculaires sont utilisés. Le premier objectif est d'établir un lien moléculaire entre la dégradation des fourches de réplication et les défauts mitotiques. Dans un deuxième temps, je tenterai d'identifier et de caractériser des mutants séparant les fonctions de redémarrage/protection des fourches de réplication de la RH de ses fonctions de réparation des cassures doubles brins. Enfin, une partie du projet consistera à déterminer le lien entre des défauts de réplication et les catastrophes mitotiques en absence de RH dans les cellules de mammifères.

  • Titre traduit

    Mechanisms by which homologous recombination prevents mitotic defects in response to replication stress


  • Résumé

    At each S phase, cells encounter replication stress that constitutes a major source of genetic instability, potentially leading to cancer. Homologous recombination has a crucial role in maintaining and stabilizing the genome during replication as HR escorts the progression of replication forks, restarts stalled forks and protects against mitotic defects. In mammals and E. coli, HR is known to protect replication forks against their degradation.The project will employ the power of the fissionyeast genetic combined with molecular assays to understand the mechanisms by which HR prevents mitoticdefect following replication stress at a single fork resolution. The first objective is to Decipher the molecular links between the processing of arrested forks and mitotic defects. Secondly, i will try to identify and characterize rad51 mutations that separate the fork‐restart from the DSB repair function. Finally, key experiments to link replication defects to catastrophic mitosis in the absence of HR will be performed using mammalian cells.