Stabilité génomique et voies de réparation de l'ADN dans les cellules souches hématopoiétiques normales et leucémiques

par Delphine Garsuault

Projet de thèse en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Françoise Porteu.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé (Villejuif, Val-de-Marne) , en partenariat avec Hématopoïèse normale et pathologique (laboratoire) , Signalisation, Cellules Souches, et différenciation Hématopoïétique (equipe de recherche) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 01-10-2015 .


  • Résumé

    Les cellules souches hématopoïétiques (CSH) sont constamment exposées à des facteurs induisant des dommages à l'ADN. Du fait de leur longue durée de vie, les CSH peuvent accumuler des lésions mal réparées qui sont transmises à leur descendance et provoquent leur transformation. Les cassures doubles brins (CDB) sont les plus délétères pour la cellule. Les dommages à l'ADN s'accumulent aussi dans les CSH au cours du vieillissement. Limiter ces dommages est un processus crucial pour maintenir la fonctionnalité et l'auto-renouvèlement des CSH et prévenir leur vieillissement prématuré. Des études récentes montrent que, en plus d'être à l'origine de mutations et réarrangements chromosomiques, une réparation incomplète ou incorrecte, et en particulier des défauts de restauration de la structure chromatinienne après la réparation d'une CDB, peut conduire à des perturbations importantes du programme transcriptionnel qui peuvent être transmises à la descendance. Il est par conséquent crucial d'élucider les mécanismes spécifiques régulant la fidélité et l'efficacité de la réparation des CDB dans les CSH et la dérégulation de ces mécanismes dans les hémopathies. Les CSH quiescentes utilisent majoritairement la voie non-homologous DNA end joining (NHEJ), active dans toutes les phases du cycle cellulaire, pour réparer les CDB. En l'absence de cette voie, une voie alterne, très mutagène, est activée. Le choix du système de réparation des CDB est essentiel au maintien de la stabilité génomique. Nous avons montré que la fidélité et l'efficacité de la réparation NHEJ des CSH pouvaient être modulées par la Thrombopoïétine (TPO), une cytokine indispensable à leur l'auto-renouvèlement. La TPO agit en activant la DNA-PK dont la NHEJ est dépendante, évitant ainsi l'utilisation de la voie alterne. La leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) est une maladie clonale de la CSH avec dominance du clone leucémique sur les cellules normales dès le compartiment des CSH. La première mutation affecte souvent un des gènes de l'épigénétique (Tet2), puis un des gènes de l'épissage (SRSF2), et finalement un des gènes de la signalisation. Des analyses à l'échelle unicellulaire ont révélé la présence de sous-clones issus de l'accumulation progressive de mutations suggérant un défaut des mécanismes de réparation. Un lien entre les mutations géniques qui s'accumulent avec l'âge et des défauts de réparation de l'ADN est vraisemblable. Des données récentes montrent notamment que les facteurs d'épissage jouent un rôle important dans la réponse aux dommages à l'ADN. Le but du projet de thèse est d'évaluer la réponse aux dommages à l'ADN des CSH de patients atteints de LMMC en déterminant : 1/ la présence de dommages à l'ADN à l'état basal et après traitement génotoxique ; 2/ la réponse à la TPO de ces cellules ; 3/ les voies de réparation de l'ADN et de signalisation mises en jeu ; 4/ l'impact spécifique de la mutation SRSF2 sur la réponse aux dommages à l'ADN.

  • Titre traduit

    Genomic stability and study of DNA repair pathways in both normal and leukemic hematopoietic stem cells


  • Pas de résumé disponible.