Ouverture de la barrière hématoencéphalique par ultrasons pour favoriser le passage d'agents anti-tumoraux pour le traitement des glioblastomes

par Antonin Drean

Projet de thèse en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Ahmed Idbaih.

Thèses en préparation à Paris Saclay , dans le cadre de Cancérologie : biologie - médecine - santé , en partenariat avec ICM - Institut du cerveau et de la moelle épinière (laboratoire) et de Université Paris-Sud (établissement de préparation de la thèse) depuis le 03-11-2014 .


  • Résumé

    Le projet de recherche GlioTex (Glioblastome et Thérapies Expérimentale) vise à accélérer l'évaluation préclinique de stratégies thérapeutiques innovantes pour le traitement des glioblastomes. GlioTex est un projet translationnel entre les équipes médicales du groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière (Neurologues, Neurochirurgiens, Neuroradiologues, et Neuropathologistes) et les équipes biologiques de l'Institut du Cerveau et de la Moelle (ICM) Ce projet est financé par la Fondation ARC depuis Mars 2012. Sujet de thèse : Les glioblastomes sont les tumeurs cérébrales primitives les plus fréquentes et les plus agressives du système nerveux central chez l'adulte. Malgré des traitements lourds (i.e. chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie cytotoxique), pourvoyeurs d'effets indésirables non négligeables, le pronostic des patients souffrant de glioblastome reste sombre. De nouveaux traitements et de nouvelles stratégies thérapeutiques plus efficaces et mieux tolérés sont donc nécessaires. De nombreux traitements conventionnels ou innovants (e.g. thérapies moléculaires ciblées, immunothérapies) sont développés ou en cours de développement dans les laboratoires industriels ou académiques. Un obstacle, souvent rencontré, dans le traitement des glioblastomes est la faible pénétration des agents thérapeutiques au sein de la tumeur et au sein du tissu cérébral en marge de la tumeur. Ce tissu cérébral en marge de la tumeur contient des cellules invasives, source de la récidive tumorale. L'objectif de cette thèse est d'évaluer la pénétration de plusieurs composés thérapeutiques au sein de glioblastomes humains xénogreffés en position orthotopique chez le rat ou la souris immunodéprimés avec et sans ouverture de la barrière hémato-cérébro-tumorale via des ultrasons. Les principales étapes de ce programme sont : (i) Evaluer les effets thérapeutiques d'agents thérapeutiques in vitro dans des lignées de glioblastomes primaires (ii) Evaluer le passage de ces agents thérapeutiques à travers un modèle in vitro de barrière hémato-encéphalique (iii) Evaluer la distribution de ces agents thérapeutiques, in vivo chez l'animal, par spectroscopie de masse, aux niveaux cérébral et tumoral avec et sans applications des ultrasons.

  • Titre traduit

    Opening of the blood-brain barrier by ultrasound to promote the passage of anti- tumor agents for the treatment of glioblastomas


  • Résumé

    The research project GlioTex (Glioblastoma and Experimental Therapy) aims to speed up the preclinical evaluation of innovative therapeutic strategies for the treatment of glioblastomas. GlioTex is a translational project between the medical groups of the Pitié-Salpètrière hospital (Neurologists, Neurosurgeons, Neuroradiologists and Neuropathologists) and the groups of biology of the Brain and Spine Institute (ICM). This project is funded by the foundation ARC since March 2012. Subject of the thesis: Glioblastomas are the most frequent and most aggressive primary brain tumors of the central nervous system in adults. Despite very intensive treatments (i.e. surgery, radiotherapy and cytotoxic chemotherapy), inducing significant side effects, the prognosis of glioblastoma patients remain poor. New treatments with better and less toxicity are needed. Multiple conventional and innovative treatments (e.g. molecular targeted therapies, immunotherapies) are already developed or under development in industrial and academic laboratories. A limit often encountered in treatment of glioblastoma is the low penetration of therapeutic agents within the tumor and in the brain tissue around of the tumor due to the blood brain barrier. This brain tissue around the tumor contains invasive cells, source of the tumor recurrence. The objectives of this thesis is to assess in preclinical models of glioblastoma (i.e. glioblastoma cell lines, human glioblastoma xenografted within the brain of immunocompromised rats or mice) the penetration of several therapeutic compounds, within the normal brain and tumor tissues, before and after opening the blood brain barrier using ultrasounds. The main steps of this program are: (i) To assess in vitro efficacy of chemotherapeutic agents in vitro (ii) To assess the ability of these chemotherapeutic agents to cross an in vitro model of blood brain barrier (iii) To evaluate, in vivo in preclinical models, the distribution of these chemotherapeutic agents, using mass spectroscopy, in the brain and the tumor before and after opening the blood brain barrier using ultrasounds.