Ornithine transcarbamylase (OTC) : Rôle et régulation dans l'homéostasie protéino-énergétique

Ornithine transcarbamylase (OTC) : role and regulation in energy protein homeostasis

• Auteur / Autrice : Morgane Couchet
• Direction : Christophe Moinard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie physiopathologies pharmacologie
• Date : Soutenance le 08/10/2019
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de bioénergétique fondamentale et appliquée (Grenoble)
• Jury : Président / Présidente : Thomas Decaens
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christophe Moinard, Dominique Dardevet, Francisca Joly Gomez, Béatrice Morio, Perrine Marquet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Dominique Dardevet, Francisca Joly Gomez

Mots clés

Mots clés contrôlés

Homéostasie

Ornithine-carbamyltransférase

Mots clés libres

Citrulline

Homéostasie azoté

Muscle

Intestin

Citrullin

Nitrogen homeostasis

Muscle

Intestine

Résumé

Outre son rôle d’intermédiaire dans le cycle de l’urée, de nombreux travaux mettent en évidence les effets pléïotropiques de la citrulline dans le métabolisme et notamment dans le métabolisme protéino-énergétique. En effet, cet acide aminé est capable de stimuler la synthèse protéique musculaire étroitement liée avec le métabolisme énergétique cellulaire. Cependant les études menées jusqu’alors ne permettent pas de conclure quant à l’importance de la production endogène de citrulline par les entérocytes spécifiquement. Aussi, dans l’organisme, la citrulline est produite par une enzyme clé, l’ornithine transcarbamylase (OTC), donnant à la fonctionnalité de cette dernière une implication tout aussi importante dans le maintien de l’homéostasie protéino-énergétique. Les travaux présentés ici mettent en place un modèle d’étude in vitro d’explants duodénal humain ainsi qu’un nouveau modèle murin de knock out conditionnel du gène de l’OTC. Les résultats obtenus ont permis de mettre en évidence l’importance du métabolisme de la citrulline puisque celui-ci reste stable avec l’induction d’une altération du statut énergétique. De plus ils ont permis de spécifier qu’un la capacité d’un organisme sain à compenser une déficience en OTC, cependant, l’induction de dérégulation énergétique par un régime hypoprotéique met en avant un rôle majeur de la citrulline endogène dans ces situations.

Beyond its transitional role in the urea cycle, numerous works have evidenced pleïotropic effects of citrulline in the metabolism, especially in the proteino-energy metabolism. Indeed, its amino acid is able to stimulate muscle protein synthesis which is closely related to cellular energy metabolism. Nevertheless, studies conducted until now do not allow to conclude about the importance of the specific endogenous citrulline production by the enterocytes. Also, in the organim, citrulline is produced thanks to a key enzyme, the ornithine transcarbamylase (OTC), giving to its functionnality a huge implication in the regulation of the proteino-energy homeostasis. Works presented here set up an in vitro model of human duodenal explants, as well as, an in vivo murine model of conditional knock out for the OTC gene. Results obtained have allowed to evidence the importance of the citrulline metabolism since it remains stable over energy status deregulation. Moreover, they have allowed to specify that a healthy organism is able to compensate an OTC deficiency, however, the induction of an energy deregulation with a low protein diet bring to light a major role of the endogenous citrulline in these situations.