Distinguer les processus de prise de décision du traitement du langage ; le modèle de la maladie de Huntington

par Lorna Le stanc

Thèse de doctorat en Neuroscience

Sous la direction de Charlotte Jacquemot et de Anne-catherine Bachoud-levi.

Thèses en préparation à Paris Est , dans le cadre de SVS - Sciences de la Vie et de la Santé , en partenariat avec Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil) (laboratoire) .


  • Résumé

    La maladie de Huntington (MH) présente la plupart des symptômes rencontrés dans les maladies neurodégénératives. Due à une mutation génétique autosomique dominante, les premiers symptômes cliniques apparaissent vers 45 ans fesant de la MH un modèle permettant d'étudier la neurodégénérescence et les mécanismes de compensation cérébraux chez des porteurs de la mutation avant l'apparition des premiers symptômes (preMH). La MH se caractérise par une atrophie striatale ce qui permet d'étudier son rôle dans les processus cognitifs. Parmi ceux-ci, le langage est de plus en plus étudié. Les patients MH présentent divers troubles du langage, et pourtant, le striatum n'est pas intégré dans les modèles fonctionnels du langage. Le rôle du striatum est toujours débattu et l'on ignore encore si les déficits observés dans les tâches évaluant la perception du langage reposent sur des déficits de prise de décision ou purement linguistiques. En effet, la plupart des tâches testant la perception du langage nécessitent une réponse motrice et une décision entre deux possibilités. Nous cherchons à comprendre si le traitement du langage est spécifiquement altéré dans la MH. Notre objectif est de dissocier les processus de prise de décision du traitement linguistique lors des tâches testant la perception du langage. Nous avons cherché à mettre en évidence d'éventuels mécanismes de compensation qui expliquant l'absence de déficits observés chez les sujets preMH alors même qu'ils présentent un début d'atrophie striatale. Nous explorons le lien entre ces mécanismes de compensation et les ressources attentionnelles. Nous avons analysé 5 tâches comportementales impliquant une prise de décision, avec ou sans composante de langage, tout en manipulant l'attention, chez 20 preMH, 28 patients MH et 45 sujets sains appariés au sein de la cohorte de biomarqueurs NCT01412125 (IMALang ANR-11- JSH2-006-1). Nous avons utilisé des modèles hiérarchiques Bayésien d'accumulation d'évidence (HBAE) qui décomposent les réponses et les temps de réaction en paramètres représentant les processus cognitifs sous-jacents à la prise de décision. Ces modèles supposent que l'on accumule de l'information à une certaine vitesse jusqu'à un seuil avant de pouvoir prendre une décision. Nous avons également utilisé l'analyse d'imagerie structurelle pour étudier l'implication du striatum dans ces processus. L'interaction entre le langage et d'autres fonctions cognitives reste une question complexe. La plupart de nos résultats indiquent qu'un déficit de prise de décision est à l'origine du déficit observé dans les tâches de perception du langage. Cependant, la vitesse d'accumulation corrèle avec le volume du striatum dans les tâches linguistiques mais pas acoustiques, suggérant une implication spécifique du striatum dans le traitement du langage. Enfin, nous avons détecté des mécanismes de compensation chez les preMH associés à une hypertrophie de région cérébrale impliquée dans le réseau attentionnel. Nous avons montré que les preMH utilisent un indice visuel plus efficacement que les sujets sains pour améliorer leur traitement du langage, contrairement aux patients MH montrant un déclin. Cela suggère que des ressources attentionnelles pourraient être utilisées pour compenser les déficits chez les preMH afin de maintenir un fonctionnement cognitif apparemment normal. En conclusion, tester le langage chez les porteurs de la mutation permet d'évaluer plusieurs fonctions cognitives à la fois. Cela offre un nouvel axe de recherche pour développer des marqueurs sensibles et longitudinaux de l'évolution de la MH. Les modèles HBAE sont sensibles aux déficits précoces et aux mécanismes de compensation contrairement aux analyses classiques. La vitesse d'accumulation dans le traitement du langage en tant que biomarqueur de la MH reste à confirmer mais ce paramètre semble prometteur pour détecter les signes précoces de déclin et les mécanismes de compensation chez les participants preMH.

  • Titre traduit

    Disentangling decision-making from language processing; the model of Huntington's disease


  • Résumé

    Huntington's disease (HD) combines most of the situations encountered in neurodegenerative diseases including motor, cognitive and behavioural symptoms. HD is an inherited disease due to an autosomal dominant mutation. Because clinical symptoms usually begin in the fourth or fifth decade of life, HD can be used to study the course of neurodegeneration before the clinical onset as well as the compensation mechanisms maintaining an apparent normal functioning in asymptomatic gene carriers (preHD). In addition, HD is characterised by a primary striatal atrophy allowing to study the role of this structure in cognitive processes. Among those, language has received a growing interest in the last decades. Researchers have described various types of language impairments, but the striatum is still lacking in functional models of language perception. Such an anomaly may rely on the fact that is still unclear whether the deficit observed in tasks assessing language perception relies on decision-making or on language deficit per se. Indeed, most tasks assessing language in perception require a motor response and the choice between dual possibilities, namely decision-making. In this thesis, we ask if language processing is specifically impaired in Huntington's disease. We aim to disentangle the respective parts of language and decision-making dysfunctions when testing language perception. We seek for eventual compensatory mechanisms, which could explain the relative sparing in language perception in preHD despite an incipient striatal atrophy. We explore the link between these compensatory mechanisms and attention resources. To address these questions, we analysed five behavioural tasks involving decision-making, with or without a language component while manipulating attention load, in 20 preHD participants, 28 HD patients and their 45 matched controls within the biomarker cohort NCT01412125 (IMALang ANR-11-JSH2-006-1, PI C. Jacquemot). We used Hierarchical drift diffusion models (HDDM) that break reaction times and accuracy distributions into parameters representing the cognitive processes underlying the decision making. These models rely on the assumption that one needs to accumulate a certain amount of evidence (decision boundary) at a certain rate (drift rate) before committing to a decision. We also used structural imaging to study the involvement of the striatum in these processes. The interaction between language and other functions remains complex. Most of our results point towards a deficit in decision-making as the origin of the deficit observed in tasks testing language perception. However, the drift rate of the HDDM correlates with the striatal volume only when discrimination is applied to language and not to acoustic materials, thereby suggesting some specific involvement of the striatum in language processing. Finally, we detected compensatory mechanisms in preHD participants that are associated to an hypertrophy in the left superior parietal cortex, part of the attentional network. We show that preHD participants are more prone than controls to use an attentional cue to enhance language processing contrary to HD patients expressing a decline. This suggests that attentional resources might be used to compensate infraclinical deficits in preHD participants in order to maintain an apparent normal functioning. Altogether, testing language in HD mutation carriers allows assessing several cognitive functions at once. This might offer a new line of research for developing sensitive, individual and longitudinal markers of disease evolution. We show that HDDM are sensitive to early impairment and compensation mechanisms contrary to classical analyses of accuracy and reaction times. Further confirmation is needed before acknowledging the drift rate in language processing as a biomarker in HD. However, it seems a promising measure to detect infraclinical signs of decline and compensation mechanisms in preHD participants.