Etudes structurales de la protéine ACAD9 et des facteurs d'assemblage du complexe 1 de la chaine respiratoire mitochondriale pour établir leur implication dans les processus neurodégéneratifs

par Romain Bouverot

Projet de thèse en Biologie Structurale et Nanobiologie

Sous la direction de Leonard Gordon (csv).

Thèses en préparation à Grenoble Alpes , dans le cadre de Chimie et Sciences du Vivant , en partenariat avec european synchrotron radiation facility (laboratoire) depuis le 07-04-2015 .


  • Résumé

    Alzheimer est une maladie neurodégénérative incurable caractérisée par des plaques amyloïdes (Aβ) extracellulaires et des agrégats de protéine Tau (sous forme de dégénérescences neurofibrillaires). Cependant, la causalité reste incertaine. Nous avons identifié la protéine ECSIT (Evolutionarily Conserved Signalling Intermediate in Toll pathway) comme un élément central interagissant avec des enzymes producteurs d'Aβ et qui peut être également dirigé vers des mitochondries pour participer à l'assemblage et la stabilité du complexe respiratoire I. ECSIT pourrait donc servir de détecteur de dommages, comme un activateur de la bioénergétique ou un protecteur des mécanismes moléculaires, et en tant que déclencheur de l'apoptose suite à une défaillance de réparation cellulaire (Soler-López et al. 2011; 2012). Le projet de thèse visera à déterminer les structures atomiques d'ECSIT en complexe avec des partenaires mitochondriaux et d'amyloïdes afin d'élucider les mécanismes moléculaires impliqués dans la production d'énergie mitochondriale, leur association avec la régulation d'Aβ et, enfin, de révéler le rôle d'ECSIT dans les évènements déclencheurs de la maladie d'Alzheimer.

  • Titre traduit

    Structural studies of ACAD9 and mitochondrial complex 1 assembly factors to investigate their role in neurodegeneration


  • Résumé

    Alzheimer's disease (AD) is a fatal neurodegenerative disorder characterized by amyloid-β (Aβ) plaques and the intracellular accumulation of hyperphosphorylated tau protein in the form of neurofibrillary tangles, but whose causality remains unclear. We have identified ECSIT (evolutionarily conserved signalling intermediate in Toll pathway) as a central node interacting with Aβ-producing enzymes that can also be directed to mitochondria to participate in the assembly and stability of respiratory complex I. ECSIT may thus serve as a damage sensor, as an enhancer of bioenergetics or protective molecular mechanisms, and as a trigger of apoptosis following repair failure (Soler-López et al. 2011; 2012). The thesis project will aim at the determination of the structures of ECSIT in complex with mitochondrial and amyloid-related interaction partners in order to provide insight into the molecular mechanisms involved in mitochondrial energy production, their interplay with the Aβ burden regulation and, ultimately unveil the role of ECSIT in AD early events.