Synthèse et évaluation pharmacologique d'une nouvelle catégorie d'antagonistes du récepteur 5-HT6.

par Katarzyna Grychowska

Thèse de doctorat en Ingénérie Moléculaire

Sous la direction de Gilles Subra.

Thèses en préparation à Montpellier 1 en cotutelle avec Jagiellonian University , dans le cadre de Sciences Chimiques (Montpellier ; École Doctorale ; ...-2014) , en partenariat avec UMR 5247 - IBMM - Institut des Biomolécules Max Mousseron (laboratoire) .


  • Résumé

    L'introduction présente une vue d'ensemble des dérivés de la pyrroloquinoline et de ses analogues en tant qu'antimalariaux, anticancéreux ou agents actifs sur le système nerveux central (SNC). Il est à noter que l'activité biologique des composés dérivés de la pyrroloquinoline dépend fortement de la manière dont sont condensées le pyrrole et les sous-structures de la quinoline, ainsi que le motif de substitution sur la plateforme pyrroloquinoline. Afin de réaliser les objectifs de cette thèse, définis comme la synthèse et l'évaluation pharmacologique de nouveaux arylsulfonamides et de dérivés arylalkyles de 4-amino-1H-pyrrolo[3,2-c]quinolines, une librairie de 52 composés a été conçue, produite et testée dans des expériences à la fois in vivo et in vitro. Le chapitre III de cette thèse présente le développement d'une méthodologie de synthèse efficace pour la génération de dérivés de 1H-pyrrolo[3,2-c]quinoline substitués par des amines acycliques et des groupements alcool en position 4 et modifiés par des fragments arylsulfonyls et arylalkyle sur l'atome d'azote du pyrrole. Bien que cette procédure de synthèse pour obtenir un noyau 1H-pyrrolo[3,2-c]quinoline a précédemment été rapporté sur ces analogues 1-méthylés, l'introduction d'une variété d'amines alicycliques et d'alcools en position 4, ainsi que la sulfonylation consécutive, est un concept original. Les étapes clés de cette synthèse comprennent les réactions de aza-Bayliss-Hillman, de métathèse cyclisante, d'amination ou de O-arylation et l'introduction de fragments arylsulfonyle ou arylalkyle. Les modifications structurelles de fragment amine/alcool comprennent l'introduction de divers amines et alcools aliphatiques et alicycliques, tandis la position N1 du système 1H-pyrrolo[3,2-c]quinoline a été substitué par divers chlorures d'arylsulfonyle ou arylalkyle commercialement disponibles. Les structures des composés ainsi synthétisés ont été confirmées par analyses LC-MS et RMN 1H. Le chapitre IV décrit l'évaluation in vitro subséquente qui a permis l'identification de plusieurs ligands de haute affinité pour le récepteur 5-HT6 affichant des propriétés antagonistes. De manière importante, il a été découvert que le groupement arylsulfonyle est l'élément structurel clé des antagonistes du récepteur 5-HT6. Une analyse de la relation structure/activité sur le fragment amine a révélé que les groupements pipérazine, méthylpipérazine et 3-aminopyrrolidine sont optimaux pour une haute affinité envers les récepteurs 5-HT6. En ce qui concerne le fragment arylsulfonyle, la monosubstitution en position 3 ou 4 est en général bénéfique pour l'affinité pour le récepteur 5-HT6, la sélectivité et les propriétés antagonistes. De manière intéressante, un tel effet a été observé à la fois pour des substituants electroattracteurs et electrodonneurs de petite taille. Le chapitre V présente les évaluations in vivo des composés sélectionnés sur des modèles animaux pour la dépression (Forced Swim Test) et l'anxiété (test de Vogel, test du labyrinthe en croix surélevé). Les dérivés pyrrolidine ont montrés une activité antidépressive (30, 31) et anxiolytique (30, 31, 32, 33) pour une dose allant de 3 à 10 mg/kg. De plus, le dérivé pipérazine 10 a montré des propriétés anxiolytiques à une dose de 10 mg/kg.

  • Titre traduit

    Synthesis and pharmacological evaluation of novel class of 5-HT6 receptor antagonists


  • Résumé

    The introduction part presented an overview of pyrroloquinoline derivatives and their analogs as potential antimalarial, anticancer and CNS activity. It was evidenced that the biological activity of the pyrroloquinoline-derived compounds highly depended upon the way of condensation of pyrrole and quinoline substructures as well as substitution pattern of the pyrroloquinoline scaffold. In order to realize the goals of the thesis, defined as synthesis and pharmacological evaluation of new arylsulfonamide and arylalkyl derivatives of 4-amino-1H-pyrrolo[3,2-c]quinolines, a designed 52-member library was obtained and tested in in vitro and in vivo experiments. Chapter III of the Thesis reported on the development of efficient synthetic methodology for the generation of 1H-pyrrolo[3,2-c]quinoline derivatives substituted with alicyclic amines and alcohol in the 4 position and modified with arylsulfonyl and arylalkyl fragments at the pyrrole nitrogen atom. Although a synthetic procedure for obtaining 1H-pyrrolo[3,2-c]quinoline core has been previously reported for its 1-methylated analog, the introduction of variety of alicyclic amines and alcohol in the 4 position and subsequent sulfonylation was an original concept. The key steps of the synthesis comprised aza-Bayliss-Hillman reaction, ring-closing metathesis, amination or O-arylation and introduction of arylsulfonyl or arylalkyl fragments. The structural modifications in the amine/alcohol fragment comprised introduction of various aliphatic and alicyclic amines and alcohol whereas the N1 position of 1H-pyrrolo[3,2-c]quinoline system was substituted with various commercially available arylsulfonyl and arylalkyl chlorides. The structures of the synthesized compounds were confirmed by LC-MS and 1H NMR analysis. Chapter IV described subsequent in vitro evaluation which allowed for identification of several high affinity 5-HT6 receptors ligands which displayed antagonistic properties at these sites. Importantly, it was found that arylsulfonyl moiety was the key structural element of 5-HT6 receptor antagonists. Structure-affinity relationship analysis in the amine fragment revealed that piperazine, methylpiperazine and 3-aminopyrrolidine moieties are optimal for high affinity for 5-HT6 receptors. Concerning arylsulfonyl fragment, monosubstitution in 3 or 4 position was generally beneficial for 5-HT6 receptors affinity, selectivity and antagonist properties. Interestingly, such effect was observed for both electronwithdrawing and small electrondonating substituents. Chapter V presented in vivo evaluation of the selected compounds in the animal models of depression (Forced Swim Test) and anxiety (Vogel test, plus maze test). Evaluated pyrrolidine derivatives displayed antidepressant-like activity (30, 31) and anxiolytic-like activity (30, 31, 32, 33) in a range of doses 3-10 mg/kg. Moreover piperazine derivative 10 showed anxiolytic-like properties in a dose of 10 mg/kg.