Apport de l'imagerie par tomographie d'émission de positons pour l'étude de la variabilité de réponse aux opioïdes

par Sylvain Auvity

Thèse de doctorat en Imageries

Sous la direction de Salvatore Cisternino.

Thèses en préparation à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries .


  • Résumé

    La pharmacologie des opioïdes se distingue par une forte variabilité interindividuelle de la réponse analgésique. Leur utilisation prolongée induit un phénomène de tolérance qui peut être associé à une dépendance physique ou une addiction. Les outils d'imagerie TEP (tomographie par émission de positons) actuels permettent d'étudier l'interaction des opioïdes avec leurs cibles neuronales, mais n'ont pas permis d'élucider pleinement les mécanismes de la variabilité de réponse aux opioïdes. De nombreuses études précliniques suggèrent que des paramètres neuroimmunitaires et neuropharmacocinétiques pourraient moduler la réponse aux opioïdes. Cependant, par manque d'outils adaptés, on connait encore mal leur implication dans la pharmacologie et dans la variabilité de réponse aux opioïdes. L'objectif de ce travail de thèse a donc été de proposer ou d¿évaluer de nouveaux outils d'imagerie permettant d'étudier la contribution des composantes neuroimmunitaires et neuropharmacocinétiques dans la variabilité de réponse aux opioïdes chez l'Homme. La plupart des opioïdes sont capables d'interagir directement avec les cellules gliales responsables de l'immunité cérébrale ou d'en moduler l'activité. Plusieurs études précliniques ont montré que l'activation gliale pouvait influencer l'effet analgésique et conditionner le développement de la tolérance voire de la dépendance aux opioïdes. L'imagerie TEP utilisant des radioligands de la TSPO (« Translocator protein 18 kDa ») comme le 18F-DPA-714 est à ce jour l'approche d'imagerie la plus avancée pour l'étude de l'activation gliale au cours des maladies à composante neuroinflammatoire. Chez le primate non-humain, nous avons montré que l'administration aigue de morphine induit une augmentation de la distribution cérébrale du 18F-DPA-714, suggérant une augmentation de l'activité gliale ou microgliale. L'intensité de la réponse neuroimmunitaire était corrélée à la distribution initiale du 18F-DPA-714. Les phénomènes de tolérance et de sevrage à la morphine ont été étudiés chez le rat et n'ont pas montré d'augmentation de la distribution cérébrale du 18F-DPA-714 ou de l'expression de marqueurs de l'activité gliale. Ces données ont permis d'évaluer la pertinence de l'imagerie TEP au 18F-DPA-714 pour l'étude de la composante neuroimmunitaire de l'exposition aux opioïdes et suggèrent l'existence de facteurs de prédisposition ou de sensibilisation qui pourraient conditionner la réponse gliale. Il n'existe pas à l'heure actuelle d'outils d'imagerie permettant l'étude de la composante neuropharmacocinétique de la variabilité de réponse aux opioïdes. Chez le rat, nous avons donc validé la 11C-diphenhydramine comme radioligand spécifique de la fonction « H+/antiporter » de la barrière hémato-encéphalique. Ce système de transport récemment découvert semble jouer un rôle déterminant dans le passage cérébral de nombreux psychotropes comme l'oxycodone. Ensuite, nous avons validé chez le macaque une approche de co-injection permettant la quantification des paramètres qui décrivent la neuropharmacocinétique de la buprénorphine par l'intermédiaire de son analogue radiomarqué, la 11C-buprénorphine. Ce travail de thèse a permis d'évaluer ou de proposer des approches d'imagerie TEP originales pour l'étude de la pharmacologie des opioïdes. Ces approches quantitatives et non-invasives devraient permettre d'évaluer la contribution de paramètres neuroimmunitaires ou neuropharmacocinétiques dans la variabilité de réponse aux opioïdes chez l'Homme.

  • Titre traduit

    Contribution of positron emission tomography imaging to the study of variability in response to opioids


  • Résumé

    There is a high variability between patients in the initial analgesic response to opioid drugs. The chronic use of opioids leads to tolerance and may induce dependence or addiction. Current Positron Emission Tomography (PET) imaging methods, focusing on the impact of opioids on neuronal and synaptic functions, have failed to elucidate the parameters that control this variability of therapeutic response. A wealth of preclinical studies has addressed the possibility for neuroimmune or neuropharmacokinetic parameters to control the response to opioid drugs. Dedicated tools are thus required to investigate their impact on the pharmacology of opioid drugs in vivo and test their implication for variability in therapeutic response. The aim of this PhD project was to develop or to evaluate original methods to study the neuroimmune and neuropharmacokinetic components of the variability of response to opioid drugs. Opioid drugs were shown to interact with the innate immune system in the central nervous system (CNS) and to modulate the activity of glial cells. Glial cell activity is often hypothesized to modulate the analgesic efficacy of opioids and account for the development of tolerance and dependence. PET imaging using TSPO (Translocator protein 18 kDa) radioligands such as 18F-DPA-714 is the most advanced approach to non-invasively study glial cell activation. In nonhuman primates, we showed that acute morphine exposure increased the brain distribution of 18F-DPA-714, suggesting glial cell activation. The extent of the increase was linked to the baseline brain distribution of 18F-DPA-714, suggesting the presence of priming parameters in controlling the neuroimmune response to morphine exposure. In healthy rats, we showed that morphine-induced tolerance and withdrawal did not detectably increase the brain distribution of 18F-DPA-714 as well as the expression of other biomarkers of glial/microglial activation. Dedicated methods were then proposed to investigate the neuropharmacokinetic component of opioid pharmacology. 11C-diphenhydramine was developed in rats as a specific probe to estimate the H+/antiporter function at the blood-brain barrier. This newly identified carrier transport system was shown to control the brain exposure of many CNS drugs, including oxycodone. Then, we used 11C-buprenrophine PET imaging and validated a co-injection strategy to quantify the parameters that describe the brain kinetics of buprenorphine in nonhuman primates. Throughout this project, several methods have been evaluated or developed in order to address original hypothesis regarding the pharmacology of opioid drugs. The choice for non-invasive and quantitative methods such as PET imaging allows for clinical translation. These tools may thus be useful to investigate the neuroimmune and neuropharmacokinetic component of the variability of response to opioid drugs in humans.