Optimisation de la maurocalcine et de ses dérivés dans un but thérapeutique

par Virginie Vialla

Projet de thèse en Biotechnologie

Sous la direction de Michel De Waard et de Rémy Beroud.

Thèses en préparation à Grenoble Alpes , dans le cadre de École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble) , en partenariat avec GIN - Grenoble Institut des Neurosciences (laboratoire) et de Equipe 3 - Michel De Waard - CSV (equipe de recherche) depuis le 28-03-2014 .


  • Résumé

    La maurocalcine est le premier exemple d'un peptide aux propriétés avérées de pénétration cellulaire qui provienne du monde naturel. Des analogues de ce peptide ont été produits qui perdent leurs activités pharmacologiques naturelles sur la mobilisation du calcium intracellulaire mais conservent les propriétés vecteurs de ce peptide unique. En comparaison d'autres peptides de pénétration cellulaire, la maurocalcine a nos préférences en raison d'une activité pénétrante à plus faible concentration, l'absence de toxicité cellulaire, et son temps de demi-vie considérable in vivo. Ce peptide agit comme un vecteur de pénétration remarquable pour une grande variété de cargos. Parmi ces cargos, nous avons démontré que la maurocalcine peut transporter et forcer la rétention cellulaire d'agents chimioactifs avec l'objectif de provoquer la mort cellulaire ou combattre la chimiorésistance des cancers. Pour ce projet CIFRE, Virginie Vialla aura la mission d'améliorer les propriétés de ciblage de l'agent chimère maurocalcine-tox. Sans implémenter cette nouvelle fonction de ciblage, une telle chimère s'accumulerait sans discrimination aucune à la fois dans les cellules normales et dans les cellules tumorales. Différentes séquences de ciblage seront testées après insertion au sein d'une boucle peptidique de la maurocalcine dont nous avions démontré son inutilité pour la pénétration et en respectant une stratégie qui respecte le repliement normal du peptide. Ce projet sera conduit à la fois dans le laboratoire académique de Michel De Waard (INSERM U836 – Institut de Neuroscience) et Smartox Biotechnology. A nombre de projets secondaires seront également conduits visant à augmenter la compétitivité de l'entreprise. Ces projets incluent la possibilité d'ajouter des radioéléments pour effectuer l'analyse de la biodistribution in vivo, la capacité de produire des peptides longs, l'accroissement du rendement de fold du peptide afin de réduire les coûts de production, et finalement la synthèse à plus grande échelle afin de pouvoir envisager des études précliniques.

  • Titre traduit

    optimization of maurocalcine peptide and its derivates for therapeutic application


  • Résumé

    Maurocalcine is the first ever identified peptide issued from a natural source that has shown potent cell penetrating properties. Analogues of the peptide have been designed that lose the normal pharmacological action of maurocalcine on intracellular Ca2+ mobilization but keep intact the vectoring capabilities of this unique peptide. Compared to other cell penetrating peptides, maurocalcine is preferred because of its activity at lower concentrations, its lack of cell toxicity and its considerable half-life in vivo. The peptide acts as a potent vector for the cell delivery of a great variety of cargoes. Among these cargoes, we demonstrated also that maurocalcine analogues can transport and force the retention within cells of chemoactive reagents with the aim of killing tumor cells and preventing chemoresistance. For this CIFRE project, Virginie Vialla will have the task to improve the tumor targeting capabilities of the maurocalcine-tox complex. Without implementing this targeting function, such a chimera would indiscriminately enter into healthy and cancer cells in vivo. Various sequences of targeting sequences will be tested upon their insertion in a peptide loop of maurocalcine shown to be not required for cell penetration and according to a strategy that respects the normal folding of the peptide. This project will be conducted in both the academic laboratory of Dr. Michel De Waard (INSERM U836 – Neuroscience Institute) and Smartox Biotechnology. A number of secondary projects will take place that are meant to increase the competiveness of the company. These include the possibility to graft radioelements onto the peptide for in vivo imaging, the capability to master the synthesis of long peptides, improve the yield of refolding of maurocalcine to reduce the cost of production and master the synthesis of greater quantities of the maurocalcine vector when applications at the preclinical stage will be required.