Pharmacogénétique des xénorécepteurs PXR et CAR : implication dans la toxicité hématologique de la chimiothérapie à base de carboplatine et paclitaxel et dans la pharmacocinétique de l'irinotécan.

par Litaty cephanoee Mbatchi

Thèse de doctorat en Biologie Santé

Sous la direction de Alexandre Evrard.

Thèses en préparation à Montpellier 1 , dans le cadre de Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; ....-2014) , en partenariat avec UMR 5203 - Institut de Génomique Fonctionnelle - IGF (laboratoire) .


  • Résumé

    L'étude de l'influence des génotypes individuels sur la réponse aux médicaments est la base d'une discipline appelée Pharmacogénétique (PGx), terme employé pour la première fois par Friedrich Vogel, médecin allemand en 1959 pour définir les « bases héréditaires de la réponse aux médicaments ». Cette discipline en pleine expansion a évolué entre 3 phases : une phase descriptive basée sur des constats de réponses différentielles à des médicaments entre individus ; une phase exploratoire qui vise à identifier les marqueurs génétiques d'intérêt ; et une phase d'application clinique qui permet l'adaptation des traitements aux génotypes des patients. La phase exploratoire qui vise à identifier les marqueurs pharmacogénétiques de réponse aux médicaments n'est pas encore achevée. Depuis leur découverte, à la fin des années 90 et la compréhension de leur rôle central de régulateur du métabolisme des xénobiotiques, les xénorécepteurs PXR et CAR suscitent un grand intérêt au sein de la communauté des pharmacologues. De précédents travaux de notre équipe ont démontré leur implication dans la variabilité du métabolisme intratumoral des anticancéreux. Par ailleurs les études pharmacogénétiques concernant PXR et CAR sont de plus en plus nombreuses et certains de leurs SNP sont associés à des modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de nombreux principes actifs. Nous avons donc voulu apporter notre contribution à la pharmacogénétique de PXR et de CAR, dans le domaine de la chimiothérapie anticancéreuse. Nos travaux ont mis en évidence l'implication de polymorphismes des xénorécepteurs dans la toxicité hématologique induite par le carboplatine et le paclitaxel par une approche locus isolé et une approche haplotypique. Les résultats préliminaires présentés dans la seconde étude, suggèrent qu'ils contribueraient également à la variabilité pharmacocinétique de l'irinotécan et de son métabolite actif le SN38. Ces résultats constituent un savoir fondamental ; l'objectif à terme est la traduction de ces données en termes de décision clinique.

  • Titre traduit

    Pharmacogenectics of xenobiotic receptors PXR and CAR: implication in hematotoxicity of carboplatin plus paclitaxel chemotherapy and in irinotecan pharmacokinetics.


  • Résumé

    The study of the influence of individual genotypes on the response to drugs is called Pharmacogenetics. This rapidly expanding discipline has evolved in 3 steps: a descriptive phase based on findings of differential responses to drugs between individuals, an exploratory phase that aims to identify genetic markers of interest, and a phase of clinical application that allows the treatment adjustment considering genotypes of patients. The exploratory phase is not yet completed. Since their discovery in the late 90s and the understanding of their central role in regulating the metabolism of xenobiotics, xénorécepteurs PXR and CAR became of great interest in the community of pharmacologists. Previous work of our team has demonstrated their involvement in the variability of intratumoral metabolism of anticancer drugs. Moreover pharmacogenetic studies on PXR and CAR are increasingly numerous and some of their SNPs are associated with pharmacokinetic and pharmacodynamic changes of many active compounds. We wanted to make our contribution to the pharmacogenetics of PXR and CAR in the field of cancer chemotherapy. Our work has highlighted the involvement of polymorphisms in xénorécepteurs genes on sensitivity to induced hematologic toxicity of carboplatin and paclitaxel, by a single locus approach and by an haplotype approach. Preliminary results presented in the second study suggest that they contribute also to the pharmacokinetic variability of irinotecan and its active metabolite SN38. These results provide a fundamental knowledge, and the ultimate goal is the translation of these data in terms of clinical decision making.