Dérégulation épigénétique liée au complexe Polycomb dans les leucémies.

par Léo Pioger

Projet de thèse en Biologie Santé

Sous la direction de Jean-Christophe Andrau.

Thèses en préparation à Montpellier , dans le cadre de Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé , en partenariat avec IGMM - Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier (laboratoire) et de Transcription et epigénomique dans les cellules T (equipe de recherche) depuis le 01-10-2016 .


  • Résumé

    Les protéines Polycomb (PcG) sont requises pour le dépôt et le maintien de la marque répressive épigénétique H3K27me3 dans les génomes mammifères, contribuant à la répression de nombreux gènes au cours du développement. Les mécanismes liés à l'initiation et à l'extension des domaines définis par cette marque restent cependant mal compris. La dérégulation de ces domaines peut être critique dans de nombreux cancers et en particulier dans le cas des leucémies. Nous avons récemment montré qu'une mutation en amont du gène oncogène TAL1 conduit à l'inactivation de la répression PcG de ce gène dans certaines leucémies lymphoïdes aigues (T-ALL)3. Chez les patients porteurs de cette mutation, une micro-insertion du site liant le facteur MYB induit l'activation de TAL1 en créant localement un ‘super-enhancer'. Pour ce projet, nous proposons de décrypter les mécanismes impliqués dans ce nouveau mode de dérégulation oncogénique sur des échantillons de patients T-ALL et AML (leucémies myéloïdes aigues). L'étudiant(e) en thèse criblera de telles dérégulations pour une extension aberrante ou une perte des domaines H3K27me3 (par ChIP-seq) pour identifier de nouveaux oncogènes éventuellement affectés. Il/elle exploitera et développera des modèles cellulaires (en utilisant la technique CRISPR) pour explorer les mécanismes impliqués dans le dépôt, l'extension et la maintenance des domaines PcG. Ces investigations incluront l'analyse de domaines associés topologiquement (TADs) et de drogues ciblant les protéines polycomb. Finalement, nous mettrons en relation les résultats obtenus au diagnostique des patients et évalueront comment des Epi-drogues sont succeptibles de se développer dans les leucémies de type T-ALL et AML.

  • Titre traduit

    Epigenetic and Polycomb dysregulation in leukaemia.


  • Résumé

    Polycomb-group (PcG) proteins are responsible for establishing the facultative heterochromatin mark H3K27me3 at specific chromosomal locations, thus contributing to stable repression of large sets of genes during development and differentiation. The mechanisms responsible for initiation, spreading and maintenance of H3K27me3 remain largely elusive. Furthermore, recent works suggest that PcG domains might represent a subclass of topological associated domains (TADs) that can be interconnected spatially in the nucleus. Deregulation of PcG-driven repression, by interruption or aberrant spreading of the domains, also play a critical role in the advent of various cancers. We have recently demonstrated such deregulation in a subclass of T-cell Acute Lymphoblastic Leukaemia (T-ALL) patient cells expressing the Tal1 oncogene3. In these patients, insertion of a MYB binding site disrupts a PcG-repressed area resulting in the generation of a super-enhancer driving Tal1 expression. In this project, we propose to further investigate the mechanisms involved in this type of oncogene deregulation in leukaemia. Using ChIP-seq, the PhD student will screen deregulated PcG activity for aberrant spreading of H3K27me3 chromatin in patient samples, and identify targeted oncogenes. He/she will also exploit and develop cellular models (including through CRISPR editing) to further explore mechanisms of PcG initiation, spreading and maintenance in normal and leukemic cells. This exploration will include structural and epigenetic investigation of disrupted TADs and of the kinetics of PcG spreading using drugs targeting Ezh2. We will also connect these results to clinical prognosis and evaluate how epidrugs can develop as a potential treatment in AML and T-ALL cancers.