Iridium-Catalyzed CH-Functionalization : Development and Applications of Innovative Strategies for Hydrogen Isotope Exchange on Small Molecules and Biotherapeutic Drugs for Drug Discovery

par Mégane Valero

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Christophe Dugave.

Le président du jury était Giang Vo-Thanh.

Le jury était composé de Joanna Wencel-Delord, Luc Demange, Michael Schnürch, Volker Derdau.

Les rapporteurs étaient Joanna Wencel-Delord, Luc Demange.

  • Titre traduit

    Fonctionnalisation de liaisons C-H par catalyse à l'iridium : Développement de nouvelles méthodes pour l'échange d'isotopes d'hydrogène sur des petites molécules et des composés biothérapeutiques


  • Résumé

    Le développement de nouvelles méthodes, efficaces, rapides et facile à mettre en œuvre pour le marquage avec du deutérium ou du tritium de composés organiques tels que des médicaments est indispensable dans le secteur industriel comme académique. Ces composés isotopiquement marqués sont essentiels lors des études précliniques. En effet, ces méthodes de marquages permettent d’obtenir plus rapidement les données nécessaires concernant la métabolisation et le profil de sécurité d’un candidat médicament, ce qui permet de réduire le temps investit dans cette recherche. Les méthodes classiques de marquages sont basées sur la synthèse d’un précurseur qui est ensuite marqué isotopiquement puis modifié jusqu’à l’obtention de la structure finale du candidat médicament. Ces anciennes méthodes, coûteuses en temps et en argent et génératrices d’effluents radioactifs, peuvent être évitées par fonctionnalisation sur la structure finale du composé d’intérêt, en particulier par échange d’isotopes d’hydrogène. Au cours de ces travaux de thèse, nous avons développé la première méthode de marquage catalytique à l’iridium dans des conditions douces (température ambiante) sur les motifs dérivés d’acides phenylacetiques tels que esters et amides, motifs très présents dans les structures pharmacologiques. Cette méthode permet d’introduire du deutérium ou du tritium en position ortho du groupement directeur de façon sélective. Lors d’un autre projet, nous avons mis en évidence que la position de marquage au sein d’une molécule avec plusieurs groupements directeurs peut être modulée en fonction du catalyseur d’iridium utilisé ainsi que de la température réactionnelle (de -60°C à +130°C). L’utilisation de calculs de DFT nous a permis de postuler un ordre classifiant différents groupements directeurs par rapport à leur réactivité vis-à-vis de la réaction d’échange d’isotopes d’hydrogène en situation de compétition (deux substrats et un catalyseur d’iridium). Ces données théoriques ont été confirmées par les données expérimentales. Lors d’un autre projet, le marquage sélectif au tritium d’une structure complexe tel qu’un médicament cytotoxique (maytansine DM4) a débouché sur le marquage de différentes chaînes latérales employées dans des méthodes de conjugaison d’anticorps. Ces données ont permis d’étendre cette méthodologie au marquage au deutérium d’acides aminés et de di-tri et tétra-peptide, sélectivement sur le carbone alpha d’un résidu glycine. Finalement, en collaboration avec le CEA-Saclay et le CNRS, nous avons développé les premières nanoparticules d’iridium stable à l’air et actives vis-à-vis de l’échange d’isotopes d’hydrogène sur des anilines. L’ensemble des travaux réalisés pendant cette thèse a permis le marquage au tritium de composés médicamenteux tels que le DM4, le Benalaxyl, ou encore le pharmacophore du Volixibat.


  • Résumé

    The development of new efficient, fast and easy-to-handle methods to label drug compounds with deuterium or tritium in one single step is of great importance in academia and industry. These labelled compounds are for example an essential part in drug discovery and help to speed up the generation of the safety profile of a drug candidate. Classical isotope labeling mainly relies on the transformation of precursors which require multistep synthesis, a drawback which may be overcome by late-stage functionalization. We reported the first efficient catalytic protocol for ortho-selective iridium(I)-catalysed Hydrogen Isotope Exchange (HIE) reactions of pharmacologically important phenylacetic acid esters and amides with D2 or T2 under very mild reaction conditions (room temperature). We have demonstrated that by applying the optimized combination of different iridium catalysts and reaction temperatures (-60 to 130°C), different HIE reaction outcomes in selectivity and reactivity can be achieved. Together with DFT calculations, we have postulated a guideline for directing group strength of several functional groups, to predict the outcome of HIE reactions in the competition situation of complex molecules. Starting from a complex tritium labelling of the maytansine DM4 drug, the HIE reaction on a series of common linker side chains of antibody-drug-conjugates proceeded with high chemical yields, high regioselectivity and with deuterium incorporations up to 99%. The scope of the method was further extended to amino acids, di- and tripeptides, with deuterium incorporation up 95%D in the glycine moiety. Finally, in collaboration with CEA-Saclay and CNRS, air-stable and easy-to-handle iridium NHC-ligated nanoparticles were developed for the first time and used in HIE reactions of complex anilines. The usefulness of the methods developed all along the PhD was demonstrated by tritiation of DM4, Camylofine, Benalaxyl and the Volixibat pharmacophore.


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