Apport de la modélisation pour une meilleure stratification des populations à risque

Contribution of modelling for a better risk population stratification

• Auteur / Autrice : Stéphanie Monnerie
• Direction : Estelle Pujos
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bio-informatique
• Date : Soutenance le 13/11/2019
• Etablissement(s) : Université Clermont Auvergne‎ (2017-2020)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences fondamentales (Clermont-Ferrand)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Mathématiques Blaise Pascal
• Jury : Président / Présidente : Anne-Marie Delort
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christine Des Rosiers
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Fabien Jourdan, Serge Rudaz

Mots clés

Mots clés contrôlés

Syndrome métabolique

Métabolomique

Bioinformatique

Mots clés libres

Bio-informatique

Traitement de données

Métabolomique

Syndrome métabolique

Bioinformatics

Data analysis

Metabolomics

Metabolic syndrome

Résumé

Le projet de thèse s’inscrit dans une démarche d’épidémiologie des systèmes qui consiste à identifier les contributeurs de pathologies complexes, à de multiples niveaux, ainsi que leurs interactions et ce en utilisant une approche système. Cette dernière combine généralement des données de type omique à des données épidémiologiques observationnelles pour répondre un objectif fixé. Le but à long terme est de pouvoir utiliser la métabolomique pour reclassifier ces pathologies. Pour cela, il est nécessaire de modéliser les phénotypes des populations à risque, par des approches statistiques/mathématiques. Dans ce contexte, ce projet s’intéresse à la caractérisation du syndrome métabolique (SMet) chez la personne âgée par des méthodes de phénotypages multidimensionnelles (métabolomique, lipidomique, phénotypique, nutritionnelle...). Différents sous-objectifs bio-informatiques ont été définis pour parvenir à cette fin. Ils concernent d’une part la prise en charge et la gestion de larges volumes de données complexes (métabolomique/lipidomique et épidémiologique), et d’autre part, des aspects d’extraction de connaissance à partir de ces données multidimensionnelles, dans un processus multi étapes et itératif. Sur le plan bio-informatique, ce projet a tout d’abord permis la création d’une base de données de biomarqueurs du SMet issus de la littérature. Il a également permis la mise en place d’un cahier des charges pour la gestion des données des futurs projets de métabolomique. Par la suite, un workflow complet et reproductible, d’extraction de connaissance a été développé, visant à extraire une signature (ensemble de biomarqueurs) à partir de données métabolomiques/lipidomiques non ciblées multi-plateformes. Il a inclus le développement d’un outil de filtration des corrélations analytiques rencontrées en métabolomique lors de la génération des données ; la mise en place d’une stratégie de sélection de variables utilisant différents modèles statistiques afin d’arriver à proposer une signature du SMet chez la personne âgée ; ou encore la mise en oeuvre d’outils bio-informatiques permettant d’aller plus loin dans l’interprétation biologique des données à travers la visualisation dans des réseaux métaboliques. Enfin, une démarche semblable a été mise en place pour modéliser le spectre phénotypique du SMet. En particulier, elle a consisté à étudier les potentiels sous-phénotypes du SMet pour tenter de proposer une reclassification moléculaire des individus basée sur les données métabolomiques.

This PhD project was part of a system epidemiologic approach which aim to identify contributors of complex pathologies, at multiple levels, and their interactions by using system approach. This usually combine data from omics analysis and observational epidemiologic data to rich a fixed goal. The long term objective is to be able to use metabolomics to re-classify those pathologies. To this end, it is necessary to modelling phenotypes of at risk population using statistical and mathematical approaches. In this context, this project aim to characterise Metabolic Syndrome (MetS) in elderly people using multidimensional phenotyping (metabolomics, lipidomics, phenotyping, nutrion...). Different bio-informatics goals have been defined. They involve care and management of big volume of complex data, and knowledge extraction from multidimensional data in a multi-step and iterative process. From bio-informatics field, this project first allow the creation of a MetS biomarkers from literature database. It also allow the establishment of guidelines for management of data within future metabolomics projects. Thereafter, an entire and reproducible workflow for knowledge extraction have been developed, aiming to provide a signature (set of biomarkers) from multi-platforms non-targeted metabolomics/lipidomics data. It include the development of a new tool to manage analytical correlation generated on metabolomics data during acquisition and filter it ; deployment of variable selection strategies using different statistical models to provide a MetS signature for elderly people ; or execution of bio-informatics tools to go further in biological interpretation of data across visualization on metabolomics networks. Finally, a similar approach was design for sub-phenotyping of MetS modelling. It specially consist to study potential sub-phenotypes of Mets to propose a molecular re-classifying of individuals based on metabolomics data.