Rôle des acides gras polyinsaturés n-3 dans le développement cérébral normal et pathologique

Polyunsaturated fatty acids role in normal and pathological brain development

• Auteur / Autrice : Quentin Leyrolle
• Direction : Pierre Gressens
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie. Neurobiologie
• Date : Soutenance le 14/09/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Promoting Research Oriented Towards Early CnS Therapies (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)
• Jury : Président / Présidente : Sébastien Mongrand
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pierre Gressens, Sébastien Mongrand, Sonia Garel, Violetta Zujovic, Fabien Pifferi, Agnès Nadjar
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sonia Garel, Violetta Zujovic

Mots clés

Mots clés contrôlés

Oligodendroglie

Microglie

Cerveau -- Évolution

Acides gras insaturés

Mots clés libres

Inflammation prénatale

Prenatal Inflammation

Résumé

Les apports nutritionnels périnataux en acide gras polyinsaturés n-3 et n-6 (AGPI n-3 et n-6), communément appelés oméga-3 et oméga-6, sont essentiels pour le développement cérébral. Ces lipides ne peuvent être synthétisés par notre organisme et doivent donc être apportés par l’alimentation selon un ratio d’un AGPI n-3 pour quatre AGPI n-6. L’alimentation occidentale a drastiquement évolué au cours des 70 dernières années, vers une consommation excessive d’oméga-6 et une diminution des apports en oméga-3. Ceci est corrélé à un accroissement du nombre d’enfants atteints de pathologies neurodéveloppementales. Cependant, le lien entre nutrition périnatale et neurodéveloppement reste peu compris. L’objectif principal de ma thèse a été d’étudier les mécanismes cellulaires et moléculaires par lesquels la réduction des apports périnataux en oméga-3 altèrent la mise en place des réseaux neuronaux, en me focalisant sur les interactions entre cellules gliales, microglie et oligodendrocytes, et neurones. Nos travaux montrent que la carence périnatale en AGPI n-3 entraîne 1) une altération des fonctions microgliales et oligodendrocytaires au cours du développement cérébral; 2) une augmentation de l'élagage des épines dendritiques par la microglie et des déficits dans le processus de myélinisation; 3) l'établissement de réseaux neuronaux dysfonctionnels dans l'hippocampe et le cortex préfrontal; 4) des déficits d'apprentissage, de sociabilité et l'apparition de comportements anxieux. Par ailleurs, nous avons montré que la carence en AGPI n-3, pendant la période périnatale, aggrave les effets délétères de l'inflammation prénatale. Les faibles apports en AGPI n-3 entrainent 1) une exacerbation de la réaction inflammatoire au challenge prénatal; 2) des altérations plus marquées et plus durables du renouvellement synaptique dans l'hippocampe; 3) des changements de la réactivité inflammatoire des lymphocytes intestinaux persistant à l'âge adulte 4) des déficits de mémoire et de l'hyperactivité chez la descendance à l'âge adulte. Dans l'ensemble, le présent travail a précisé certains des mécanismes par lesquels la carence en AGPI n-3 affecte le cerveau en développement en soulignant son effet néfaste sur la fonction microgliale et oligodendrocytes ainsi qu'en montrant comment elle sensibilise le cerveau en développement à d'autres événements négatifs.

The perinatal dietary intake in n-3 and n-6 polyunsaturated fatty acids (PUFAs n-3 and n-6), also known as ‘omega-3’ and ‘omega-6’, is essential for brain development. As these lipids cannot be de novo synthesized by the body, they must be provided by the diet according to a ratio of one n-3 PUFA for four n-6 PUFAs. Western diet has dramatically evolved over the past 70 years, towards excessive omega-6 consumption and reduction in omega-3 intake. This correlated with an increasing number of children with neurodevelopmental pathologies. However, the link between perinatal nutrition and neurodevelopment remains poorly understood. The main objective of my thesis was to study the cellular and molecular mechanisms by which a reduction in perinatal n-3 PUFA dietary intake alters neural networks shaping, focusing on the interactions between glial cells (namely microglia and oligodendrocytes) and neurons. Our results show that perinatal n-3 PUFA deficiency leads to 1) an alteration of microglial and oligodendrocytes functions during brain development; 2) an increase in microglia-mediated dendritic spines pruning and deficits in myelination process; 3) the establishment of dysfunctional neural networks in the hippocampus and prefrontal cortex; 4) deficits in learning, sociability and occurrence of anxiety behaviors. Moreover, n-3 PUFA deficiency during the perinatal period exacerbates the deleterious effects of a prenatal maternal immune activation (MIA). Low n-3 PUFA intake 1) increases the maternal and fetal inflammatory response to MIA; 2) increases the duration and extent of MIA effects on neuronal morphology and microglia-neuron interactions; 3) alters the inflammatory reactivity of intestinal lymphocytes, that persists at adulthood 4) induces memory deficits and hyperactivity in offspring in adulthood. Overall, the present work specified some of the mechanisms by which n-3 PUFA deficiency affects the developing brain by highlighting its detrimental effect on microglia and oligodendrocytes function and showing how its sensitizes the brain to other developmental insults.