Design, synthèse et évaluation biochimique d’inhibiteurs des ADN Méthyltransférases

Design, synthesis and biochemical evaluation of DNA Methyltransferases inhibitors

• Auteur / Autrice : Lucrezia Chappuit
• Direction : Philippe Karoyan, Dominique Guianvarc'h
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie moléculaire
• Date : Soutenance le 30/11/2018
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Chimie moléculaire de Paris Centre (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire des biomolécules (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Christine Ménager
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Alexis Denis, Raphaël Rodriguez
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sandrine Ongeri, Sophie Faure

Mots clés

Mots clés contrôlés

Méthyltransférases

Pyrazoles

Inhibition

ADN

Épigénétique

Mots clés libres

Cancer épigénétique

DNMT

Méthylation ADN

Modélisation moléculaire

Prolino-homo-tryptophanes, pyrazoles

Test d’inhibition

Pyrazoles

Epigenetic cancer

DNMT

DNA methylation

Molecular modeling

Prolino-homo-tryptophan

Inhibition test

Pyrazole

Résumé

Ce manuscrit présente le développement de nouveaux inhibiteurs de la DNMT1 (DNA Methyl- transferase), enzyme impliquée dans les modifications épigénétiques de l’ADN et dont la dérégulation participe à l’évolution des cancers épigénétiques. La première partie de ces travaux a porté sur le design par modélisation moléculaire de nouveaux composés prolino-homo-tryptophanes capables d’interagir avec les deux sites de liaisons de la DNMT1. Dans une seconde partie, la modélisation moléculaire nous a permis de dessiner plusieurs composés pyrazoles comme nouveaux inhibiteurs potentiels de la DNMT1. A la suite de ces études, l’ensemble des composés dessinés ont été synthétisés puis évalués sur une DNMT1 humaine recombinante grâce à un test d’inhibition biochimique. L’évaluation biochimique a permis de mettre en évidence deux composés lead capables d’inhiber totalement la DNMT1 à forte concentration (500 μM).

This manuscript presents the development of novel DNMT1 (DNA Methyltransferase) inhibi- tors. This enzyme is involved in epigenetic modification of DNA and its deregulation may lead to epigenetic cancers. The first part of this work focused on the design by molecular modeling of new prolino-homo-tryptophan compounds which can interact with both pockets of DNMT1. In a second time, molecular modeling allows us to design several pyrazole compounds as po- tential new DNMT1 inhibitors. Following these studies, all designed compounds were synthe- tized and tested on a recombinant human DNMT1enzyme thanks to a biochemical inhibition test. Biological evaluation bright to light two lead compounds which totally inhibit DNMT1 at high concentration (500 μM).