Nouvelles réactions multicomposants et ouverture de cycles contraints pour la synthèse d’hétérocycles

New multicomponent reactions and constrained rings opening towards heterocycles synthesis

• Auteur / Autrice : Aude Nyadanu
• Direction : Laurent El Kaïm, Laurence Grimaud
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 10/10/2018
• Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interfaces : matériaux, systèmes, usages (Palaiseau, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : École polytechnique (Palaiseau, Essonne ; 1795-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de synthèse organique (Palaiseau, Essonne ; 1997-....)
• Jury : Président / Présidente : Samir Z. Zard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurent El Kaïm, Laurence Grimaud
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Isabelle Gillaizeau, Éric Fouquet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cyclopropane

Catalyseurs au palladium

Chimie pharmaceutique

Chimie organique

Mots clés libres

Chimie organique

Réactions multicomposants

Catalyse au palladium

Cyclopropanes

Soufre

Hétérocycles

Organic chemistry

Multicomponent reactions

Palladium catalysis

Cyclopropane

Sulfur

Heterocyles

Résumé

Les réactions multicomposants (MCR) constituent une réponse à deux grands défis rencontrés par la chimie pharmaceutique : la découverte de nouvelles molécules bioactives ainsi que leur production à moindre coût dans le respect de l’environnement. En effet, en combinant plusieurs réactifs de façon monotope, les MCR permettent de synthétiser une grande diversité de molécules complexes par des procédés simples et rapides, avec de bons rendements, et en limitant fortement les déchets de réaction. Dans le cadre de cette thèse, nous avons mis au point de nouvelles réactions multicomposants impliquant des isonitriles, composés à la réactivité exceptionnellement riche.Nous nous sommes d’abord intéressés à l’utilisation d’acides forts dans la réaction de Ugi. Les premiers essais ont été réalisés avec des acides sulfiniques, sulfoniques, phosphiniques et phosphoniques, sans succès. Mais grâce à l’introduction de l’acide nitrique comme composant acide dans la réaction de Ugi, nous avons décrit une synthèse monotope de nitramines hautement fonctionnalisées à partir d’un aldéhyde, un isonitrile et un nitrate d’ammonium. Nous avons ainsi développé la première réaction multicomposant conduisant à la formation d’une liaison N-N.Nous avons également proposé une nouvelle variante de la réaction de Passerini impliquant des dérivés thiocarbonylés. Ces derniers étant généralement peu stables, nous avons mis au point une stratégie pour générer un thiocarbénium in situ à partir d’un 3-sulfanyl phthalide, en présence de tétrachlorure de titane. Le couplage de ce thiocarbénium avec un isonitrile et un acide carboxylique a conduit à la synthèse divergente de deux types d’hétérocycles soufrés : les thiophthalides et les 3-amino-4-sulfanyl isocoumarines. Cette étude constitue la première approche formelle de la réaction de Thio-Passerini.Enfin, dans la continuité de notre intérêt pour les dérivés soufrés, nous avons décrit une nouvelle synthèse de thiovinyléthers. Ces composés, synthétiquement équivalents à des dérivés thiocarbonylés, ont été obtenus par l’ouverture palladocatalysée de thiocyclopropanes. Si le recours à des métaux de transition pour l’ouverture de cycles contraints est bien connue pour des dérivés oxygénés ou azotés, il s’agit de la première réaction de ce type pour des dérivés soufrés.Ainsi, trois méthodologies originales ont été développées. Elles donnent accès à différents types de composés fonctionnalisés, potentiellement utiles en pharmacie et en agrochimie. Ces travaux s’appuient fortement sur la réactivité unique des isonitriles et viennent compléter cette chimie particulièrement riche.

Multicomponent reactions (MCR) are a response to two big challenges faced by pharmaceutical chemistry : the discovery of new bioactive molecules and their production with reduced costs in a environmentally acceptable way. Indeed, by combining several reactants in one pot, MCR allow the synthesis of a wide diversity of complex molecules by simple and quick procedures, with good yields, and with limited amounts of reaction waste. In the framework of this thesis, we have developed new isocyanide-based multicomponent reactions, these compounds having an exceptionnaly rich reactivity.First, we were interested in the use of strong acids in the Ugi reaction. The first trials were made with sulfinic, sulfonic, phosphinic and phosphonic acids, and they failed. Nevertheless, thanks to the introduction of nitric acid as the acid component in the Ugi reaction, we described a one-pot synthesis of highly functionalized nitramines starting from an aldehyde, an isocyanide and an ammonium nitrate. This transformation is the first multicomponent reaction leading to a N-N bond formation.We also proposed a new variant for the Passerini reaction, involving thiocarbonyl derivatives. These compounds generally being quite unstable, we imagined a strategy in order to generate a thiocarbenium in situ from a 3-sulfanyl phthtalide, in the presence of titanium chloride. The coupling of this thiocarbenium with an isocyanide and a carboxylic acid leads to a divergent synthesis of two types of sulfur-containing heterocycles : thiophthalides and 3-amino-4-sulfanyl isocoumarines. This study represents the first formal approach of a Thio-Passerini reaction.Finally, as part of our continuing interest in in sulfur-containing derivatives, we described a new synthesis of thiovinylethers. These compounds, synthetically equivalent to thiocarbonyl derivatives, were obtained by the palladium-catalyzed ring opening of thiocyclopropanes.While the use of transition metals for constrained ring opening is well known for oxygen or nitrogen derivatives, this is the first reaction of this type for sulfur derivatives.Overall, we developed three original methodologies that give access to different types of functionalized compounds, potentially useful in pharmacy and agrochemistry. This work relies on the unique reactivity of isocyanides and adds on this especially rich chemistry.